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对于已经治愈新型冠状病毒肺炎的人,是不是可以提取他们体内的抗体,用于其他患者的治疗? 第1页

  

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SARS中是有先例的,痊愈病人的血清成功治疗病人。但这在实际病毒爆发的时候是完全无法操作的。如果痊愈病人可以捐献部分B细胞,倒是可以通过建噬菌体或者酵母展示库来缩短抗体开发流程。下面我大概说一下开发2019-nCoV病毒中和抗体的可能策略


2019-nCoV病毒是通过病毒S蛋白和人细胞膜上的ACE2蛋白结合入侵人类细胞的,如果能够阻断这个结合过程,一定程度上就能够阻断病毒入侵过程。使用抗体治疗病毒已经在临床上被证实是一个行之有效的策略,目前FDA已经批准Synagis抗体用于呼吸合胞病毒(RSV)的治疗。另外,还有近百个针对各种病毒的抗体在进行各阶段的临床开发


对于2019-nCoV抗体开发最有参考价值的是同属冠状病毒的SARS和MERS。在SARS爆发期间,在痊愈的患者和受感染的动物身体里都检测到了中和抗体。并且使用SARS病毒免疫小鼠的得到的血清,可以使其他健康小鼠免于感染(J Virol 2004;78:3572e7)。2003年SARS爆发后,很多研究机构开始针对SARS开发中和抗体。基本的策略是使用重组的SARS S蛋白或S蛋白的Fc融合蛋白免疫小鼠、人源化小鼠甚至别的动物,或者进行噬菌体展示库筛选加亲和力成熟的方法筛选高亲和力抗体,体外验证病毒感染的阻断效果,然后利用小鼠或者雪貂SARS感染模型验证药效(Microbes and Infection 17 (2015) 142e148)。

回到2019-nCoV,它的中和抗体开发理论上可以完全按照SARS和MERS抗体开发的流程进行。但现在疫情爆发,时间紧迫,需要考虑怎么样才能够缩短开发流程。2019-nCoV的中和抗体需要具有下面的基本特性

1) 与病毒S蛋白亲和力足够高(个位数nM级别)

2) 人源化或全人源

3) 阻断病毒S蛋白和人ACE2蛋白的结合

4) 不与人体其他蛋白有非特异结合

5) CMC生产没有太大问题

为了实现上面的几点,采取的策略大致如下:

1) 抗原制备:

A、2019-nCoV重组S蛋白或Fc融合蛋白:恺佧、近岸、ACRObio等几家国内重组蛋白公司,诸君努力。

B、使用S蛋白DNA免疫

2)抗原验证/assay开发:

重组S蛋白与表达ACE2的人类细胞(细胞系可以选择NB4, RPMI-8226或者RT4)或者ACE2重组蛋白的结合试验

3) 抗体发现

A、 免疫人源化小鼠或者其他转基因动物,使用Beacon加单细胞测序缩短开发流程


B、 使用噬菌体展示或者酵母展示筛选抗体

4) 体外验证候选中和抗体阻断S蛋白与ACE2结合的能力及阻断病毒感染人类细胞能力,从而确定三个临床候选分子

5) 三个分子平行进行体内药效实验、可成药性评估、和其他人类蛋白结合(可用retrogenix的膜蛋白过表达芯片)和non-GLP急毒,从而选中最后的临床抗体进入CMC生产

这个流程最快3个月就能完成,真正的难点在于CMC生产。其实数据做到这个程度,远远达不到申报临床的标准,但特事特办的话,其实已经够support一个研究者发起的临床试验了。




  

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