今天礼拜六一大早,收到学药学的同事发的微信,说瑞德西韦的结果出来了。我赶紧爬起来,打开NJEM的官网看了下论文。
北京时间今天凌晨,NEJM发布了瑞德西韦进入新冠肺炎治疗后的第一个临床研究结果。
瑞德西韦这个抗病毒药物,自从一月份新冠疫情爆发以来就受到万众瞩目。在之前的一些个例报道中已经显示不错的效果,在中国—世卫组织联合专家考察组新闻发布会,WHO联合考察组组长Dr. Bruce Aylward甚至表示:“There’s only one drug right now that we think might have real efficacy, and that’s remdesivir(只有一个药物我们认为可能会有预期的效力的,那就是瑞德西韦).”
中国人民甚至根据其Remdesivir,翻译出了“人民的希望”这个接地气的名字(我一开始以为是老外喊的,后来发现原来是拼音音译)。
但是药物的真正疗效,不能基于个例,不能基于专家意见,不能基于名字取得响不响亮,最终还是需要看临床试验的结果。
一
先说说研究本身。NEJM的原文链接如下,感兴趣的朋友可以去看看原文
我把几个重点给大家划出来:
-这个公布的是「同情给药」的研究结果,患者都是重症患者,包括需要接受机械通气治疗或者已经上了ECMO的;
-在最终收集到的数据中,68%的重症患者获得了临床改善,其中有创机械通气患者的病死率为18%;
-总体来说,瑞德西韦可以有效改善重症患者的临床表现,降低机械通气患者的病死率;
咱们先说说什么叫做「同情给药」
顾名思义,这是一种基于人道主义的用药方式。很多国家都已经有同情给药制度,标准没有太大差别。根据咱们的标准,同情给药的目标人群是患有危及生命(或者严重影响患者生活质量)的疾病、需早期干预、但是目前无有效治疗手段的疾病的患者。
通常来说,一个药物在实验室里开发出来之后,必须经过漫长的临床试验结果才能上市。然而,有些患者病情较重无法入组,或者临床试验尚未获得所在国的批准,而这个时候这个药物可能是他最后的救命稻草。
这时候医生会如何选择? 咱们有句古话,叫做“救人一命,胜造七级浮屠”,在这种时刻,医务人员会尽一切办法为患者寻找可能有效的药物,哪怕是冒着各种各样的风险,这就催生了「同情给药」制度。在美国,美国的药品审评研究中心每年平均收到1215份同情给药的申请,其中99.5%获批。
同情给药,于患者而言是新的希望, 于医生而言是新的武器,然而对于药企本身来说,同情给药往往不是最佳选择。这是因为,接受同情给药的患者通常都是重症患者,病情千变万化,同情给药并不像随机对照双盲临床试验那样,有严格的入组标准来控制变量,因此同情给药的结果往往更加不可控,另外药企还可能面临潜在的法律风险。
二
说完同情给药,咱们回到论文本身。下图NEJM这项研究的患者来源,我根据文章的数据简单做了个图。
这些新冠肺炎患者都是重症患者,来自美国、欧洲/加拿大和日本,患者的自然吸气氧饱和度低于94%,或者已经开始接受呼吸机治疗。最终除去无法分析8例的患者,在剩下的53位患者中,美国(22位)是最多的,其次是意大利(12位)和日本(9位)。
在这53名患者中,有30名患者(57%)正在接受机械通气治疗,而4名(8%)正在接受ECMO治疗。
这些患者的临床数据见下图。基线是患者们开始使用瑞德西韦治疗的日期。条状图从深红到浅黄,表示的是患者接收的氧气支持类型,颜色由深到浅分别是:
ECMO、机械通气(通常指气管插管)、无创正压通气、高流量输氧、低流量输氧和环境空气(通常指正常呼吸)。一些朋友通过这次疫情知道了有ECMO这种设备,它的重要性可以看下这幅图——ECMO再上去就没有了。
简单来说,颜色越深的氧气支持创伤越大,也说明患者情况越重。
而左侧的蓝色圆形,表示患者治疗后的状态,分别是改善、不变和恶化;右侧标志,黑色正方形表示死亡,空心菱形表示出院,没标志的代表还在治疗当中。
这些重症患者所接受的治疗方式是瑞德西韦静脉输注,治疗首日用的是200mg,次日及之后是100mg,整个疗程为10天。
最终结果显示,在53位重症患者当中,有36位患者(68%)的氧气支持情况得到了改善。其中30位(57%)接受气管插管的患者中,有17位已经可以拔管了;而4位原先接受ECMO治疗的患者中,有3位已经脱离ECMO了。
53位重症患者中,有25位(47%)已经出院。另外并非所有患者都能获得改善,在对这些重症患者进行同情给药后,7位(13%)患者死亡,尤其是那些在开始接受瑞德西韦治疗时已经进行有创通气(气管插管或ECMO)的患者,这些患者的病死率为18%(6位)。
但是,瑞德西韦的同情给药,仍然在很大程度上降低了重症患者的病死率,尤其是已经接受了有创通气的患者。3月13日,金银潭医院在JAMA Intern Med(美国医学会杂志 · 内科学)上发表了一篇研究论文,公布了201名住院患者的治疗情况,这些患者的整体病死率为22%,其中接受有创通气的患者当中病死率更是高达66%。
结合论文中的另外两张图,瑞德西韦对于没有接收有创通气的患者以及相对年轻(<50岁)的患者,症状改善的程度更好。简单理解,越年轻、症状越轻的患者,效果越明显。
而除了疗效以外,研究人员也详细记录了在治疗过程中患者出现不良反应。总体来说,在治疗过程中,重症患者们主要出现的不良反应有转氨酶升高(23%)、腹泻(9%)、皮疹(8%)、肾功能受损(8%)和低血压(8%)等,像多器官衰竭、感染性休克、急性肾损伤和低血压等严重不良反应各有2名患者出现。具体可以看下面这张图。
另外,在论文后面提出了这项研究目前存在的一些不足,例如规模小、随访时间短、由于项目性质而可能出现的遗漏数据、缺乏8名治疗患者的信息以及缺乏随机对照组等。由于是同情给药,患者处于不同的国家、不同的医院,他们所采取的其他治疗方式(如通气操作的变化和辅助药物)也可能有很大的不同。
因此,最终的结果,还是要来自随机对照的临床试验。
三
实际上,瑞德西韦在这次同情给药的效果比预想的更好。瑞德西韦本质上是一种核苷类似物,通过阻止病毒RNA复制而发挥作用。从原理上来说 ,瑞德西韦对于新冠肺炎发病初期的患者来说,效果会更好,对于重症患者的效果可能不佳,因为重症患者的很多症状并非来自于新冠病毒本身,而是来自于人体的细胞因子风暴等现象。简单来说,就是人体免疫系统杀敌八百,自损三千。
如果在后续揭盲的随机对照临床试验中,重症患者能出现和这次同情给药类似的改善效果,在目前其他抗病毒药物都未体现出更好效果的时候,瑞德西韦可能会被考虑作为临床一线用药。
最后,简单说说我个人的一些看法。
对于这场史无前例的传染病疫情而言,在真正有效的疫苗和药物上市之前,控制疫情还是依靠严格的隔离和做好个人的卫生措施,这是基于传染病的特制,这和几百年来人类控制各种传染病的方式是一致的,最终消灭天花、消灭脊髓灰质炎、降低乙肝感染率、大幅提高丙肝治愈率,人类靠的都是疫苗或药物。
如同王辰院士前段时间在研讨会上所说的,「我们这场战役当中,现在很大程度上打的是社会组织的力量,科技的力量有吗?有,但是打的是特漂亮吗?这个留给后人评价,留给在跟其他国家的比较中去评价。」
我们在这场战争当中已经获得了阶段性的胜利,这非常不容易,但是此时此刻还是需要保持清醒的头脑。我们要时刻记住我们曾经付出多么巨大的代价,更要记住疫情现在已经全球扩散了,境外输入病例的威胁始终存在。
对于老百姓而言,务必不要放松对疫情的警惕;对于咱们的医务工作者和科研人员而言,早日研发出咱们自己的药物和疫苗,才是真正的「人民的希望」。
虽然第一眼看起来「人民的希望」(ReMDeSiVir)瑞德西韦 效果非常好,但看过文章后,就会发现这个试验简直就是在一片混乱中进行的,数据之粗糙,完全想不到这是发表在《新英格兰医学杂志》上的研究。
现在发表的文章和研究方案(protocol)实际是对不上的,这原本就只是针对单个患者用药设计的,并没有规模化的后期统计计划,
53名患者(原本有61名,但8名因为数据问题被剔除)最终被选取,而且有相当的主观性,是基于医生「同情用药」的要求和吉利德®公司的同意。
而这53人的数据来自9个国家的东拼西凑:美国22人、日本9人、意大利12人、奥地利1人、法国4人、德国2人、荷兰1人、西班牙1人、加拿大1人。
这就造成了一个巨大的问题:
既没有统一的入组标准,也没有统一的治疗标准,甚至病毒载量改变的数据也没有,根本不知道真正有多少人接受瑞德西韦的治疗,只是选择性地发表了多少数据?
也导致这个研究与以往发表的临床试验数据完全不具备可比性。
正文里的不良反应这里就不说了,而选择性纳入分析的的这53位患者中有7人死亡,还可以看到他们的死亡记录,其中两位死亡患者出现了急性肾损伤,这是在瑞德西韦之前的实验和试验中并未出现的,所以还需要继续研究。
也能看到当时意大利医疗系统的崩溃:患者死于呼吸窘迫,却一直没能气管插管改善通气。
不禁一声叹息。
新闻最爱援引文章里这张最fancy的图,但只要仔细一看,就会发现即使是选取出来的数据,患者间的治疗差异之大简直难以想象,
比如
12号、18号患者只用了2天药,就被终止,原因不明;
35号、46号患者,只知道开始用了药,但之后直到出院也没有用药记录;
17号患者虽然用了10天,但随访记录在6天后就已经丢失,原因不明;
20号只用了6天、26号患者只用9天,原因不明;
…
里面还存在大量数据缺失的情况,未知数实在太多。
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所以现在瑞德西韦到底有没有效果,依然不得而知,最早也要到2020-4月下旬看到进一步的数据。
而现在最重要的临床数据,至少要到2020-5月下旬,NIH主导的随机对照试验结果出来,才能真的开始评价瑞德西韦。
而之前在中国轰轰烈烈开始的两项瑞德西韦临床试验,至少一项已经夭折。
参考文献:
我不是从事医学研究的。
但这个文章我看了一边,怎么就觉得和中药治疗有效性91%那个是一样的呢……
谁告诉我区别在哪儿?
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不不不,不是数字的问题,是统计方式的问题……
中医那文章出来的时候,都说是单臂研究不行的,
为啥瑞德西韦就唱赞歌了?
我不知道哪边对,但我知道双标应该总是不对的吧……
是不是再深入一点研究比较好啊?
这样的数据能上新英格兰杂志,中医药研究的为啥不能上?
我又看了遍,是没有对照组啊……
搞不懂你们搞科研的是咋弄得……
为什么没有双盲?
结果不科学!
哦对,还有个,好了的都是自愈!
(模仿中医黑yygq)
我就看不下去,还有人说实验成功,话说这种实验结果叫成功?
我也懒得讲什么机制,也懒得讲什么数据,也别跟我扯立场。机制推的再通,数据再漂亮,立场再正确,药上了临床不好用都白瞎。
什么实验没对照,入组患者数量不足就53个,这种研究硬伤的毛病我也就都不挑了。
所以就只能看最简单最宏观的:人活了就是好,死了就是坏。
所以我们可以比较:
我大江苏十三太保,感染人数630+,没有任何特效药和有效的直接针对病毒的治疗手段,更没有瑞德西韦。虽然不知道重症具体有几个,但是总不至于一个都没有,全部治愈0死亡,交出满分答卷。
他一个被公知吹成特效药的瑞德西韦,就五十来个重症,还死了7个人。
七条人命啊。要知道无锡的最后一例重症,换肺也要给你救活啊。
就这还好意思叫神药?
还是我十三太保更神一些。
考虑到十三太保的实力,至少可以下这个结论:
对于新冠肺炎,至少瑞德西韦的治疗效果不优于临床现行的优级治疗手段。
仅此结论就可以枪毙其【神药】标签。
从这个角度来说,关于症状改善的数据再漂亮也没用,何况数据不漂亮。
Specifically, improvement in oxygen-support status was observed in 68% of patients.
Improvement,哈哈哈,博大精深的英文。此处提醒一下,临床观察到的improvement,在没有对照的情况下,自愈也算。
还有,到最后也没告诉我们这些有改善的患者病毒核酸有没有转阴性,完全不符合我国治愈的标准(不敢报道我猜八成没有)。
再加上报道的不良反应发生率,你品,你细品。
鉴于国内的疫情已经基本控制住了,抗疫歼灭战已经取得全面胜利,转入防止反弹的阶段。
奉劝一些营销号,别吹了,数据是数据,研究是研究,但是现实是现实,这药至少在国内没戏的,至于美国人民吃不吃,我不想管也管不着。
商场运营方的本质是物业公司,
想各种办法吸引人流过来,接着招商,目的是收取租金,然后涨租金。
所以这个问题的本质,是来福士想要吸引的大批顾客群体,他们是不是在意棒棒入内。
如果他们其实希望棒棒不入内,那么来福士不过是个手套防火墙而已,抵挡了来自网络和外界的骂名。
如果他们反对禁止棒棒不入内,那么就算没有这个报道一段时间后来福士自己也会被用脚投票的顾客教做人。
商场是否以为棒棒影响了形象不重要,最终用户怎么想的才重要,想想谁掏钱?
所以,到底是顾客有这样的需求而商场才这么去干?还是商场自以为是的猜测了顾客的需求呢?这只有顾客自己知道了。
你首先要有条件改户口,跟前清统治阶级挂上勾才行。