世卫组织称新冠病毒疫苗可能在 18 个月内完成，为什么疫苗研发往往需要很长的时间？又为什么仍有必要？ 第1页

我曾经在全球top 2的流感疫苗公司的开发部门工作过5年，这个问题还是有点发言权的。

2/13更新在文末：最新的访谈，来自美国国家过敏和传染病研究所的所长，提到mRNA疫苗顺利的话只需一年多就可以上市；大家关心的问题：如果病毒变异太快，疫苗还有用吗？中国国内有哪些企业具备mRNA疫苗技术?

题干的两个问题，先回答第二个。

一、18个月后新冠病毒的疫苗才出来的话，为什么仍有必要？难道不是黄花菜都凉了吗?

有必要，而且是非常有必要。

大家的期望: 随着气温和湿度的回升，新冠病毒的传播能力会显著减弱，四五月份疫情大概率会消退，就如2003年的SARS和平时的季节性流感一样。而同为冠状病毒，SARS在来年的冬天除了零星的传播，似乎就此销声匿迹了。

现实是，新冠病毒（SARS-CoV-2）虽然和SARS病毒在生物学上更接近（也即核酸序列），然而新冠病毒的流行病学特征越来越表明它在【流感化】：潜伏期症状不明显（相比SARS的高热），传染率极高（根据最新一篇回顾文献对8866病例的测算 [注1]，基本传播数R0=3.77，也即平均每个病患可传染的人数，远超之前的R0估计值2.2），80%以上的患者都是轻症，致死率不高，从而不会过快地杀死宿主——这一切都为新冠病毒成为完美病毒打好了扎实的基础：在人类察觉到它之前，它已经在足够多的人群中扩散。这也就意味着，我们可能不会再有像2003年那样的好运，成功地将SARS控制为单季爆发。新冠病毒很有可能在接下来的每年都会和流感一样，在冬天准时造访人类。

而如果把希望寄托在抗病毒药物上，比如瑞德西韦（Remdesivir），那又未免太小瞧了病毒的威力。我们都知道病毒的变异速度快，而新冠病毒又和流感病毒一样，结构为单链RNA，是变异中的变异王。你或许已经听说，曾经的流感特效药达菲（奥司他韦）已经在很多流感变种上产生耐药性了，甚至2018年末刚出的流感新药巴洛沙韦（baloxavir）都在一年之内就观察到了耐药毒株（详情见病毒学大佬的知乎专栏文章 https://zhuanlan.zhihu.com/p/58124207）。所以，即使瑞德西韦真的验证为抗冠神药，用不了多久就会产生耐药毒株的。

我非常希望以上预测是错误的；我希望新冠病毒因为被防控得好，没法活到第二季。但是我们永远应该做最坏的打算，做最好的准备，才不至于像2020年1月上旬的武汉那样被动狼狈。毕竟，【流感化】了的新冠病毒，即使致死率和流感相当，它的高重症率特点恐怕还是会对医疗系统带来十倍以上的负担。

而抵抗病毒最有效的，正如新晋网红、感染科主任、张文宏教授讲的，永远是人体的免疫系统。而针对冠状病毒强化免疫系统最好的方法，就是打疫苗了。

所以，18个月的疫苗研发生产周期看起来很长，但与可能出现的长期“抗冠”战争一比，这只是万里长征的第一步。

下面进入重点：

二、为什么疫苗研发周期那么长?

熟悉新药开发的人恐怕知道，这个问题问反了，为什么这次疫苗的研发周期那么乐观，才18个月？

研发新药/新疫苗，不等同于开发一个新软件，一两个月、甚至一个晚上就可以搞定，因为新药要经过严格的临床测试，确保其安全性、有效性以及稳定性：一个新上线的游戏如果有bug崩溃了，大不了就是玩家骂骂娘；一个新药如果产生严重的副作用，那就有可能是一个人崩溃了，人命关天。而疫苗的安全要求比新药更甚：因为吃药的人本身就得病了，只要药效大于副作用，可能还是可以接受的；而疫苗是给健康的人注射的，本来没病的，结果注射了疫苗反而得病了，生产厂商不被整垮才怪了（参见长春长生疫苗事件）。

新药/新疫苗的大致研发流程：

研制有效成分：体外试验(in-vitro) ->动物试验 ->临床一期（10-20人，验证安全性）-> 临床二期 （30-100人，验证有效性） -> 临床三期 (200-500人，大规模、安慰剂对照组、双盲)。这么一圈流程走下来，往往要5-8年，还是一切顺利的情况下。

大规模生产：实验室概念验证(proof-of-concept) -> 小规模生产/中试 （pilot-scale）-> 大规模生产，其中包括生产工艺的设计、优化和验证，而生产工艺包括但不限于有效成分的表达(expression)、纯化(purification)、灌装制剂(formulation)和分析测定(analytical testing)。为了生产的药物/疫苗每批都能达到稳定纯度、低杂质、理化性状稳定，这些开发过程一步都不能少。这里还未涉及到开设一条生产线所需要的场地、设备、原料和技术人员。

所幸的是，疫苗开发已经一日千里了，从“远古”的减毒灭活疫苗，到重组蛋白疫苗，再到最前沿的DNA疫苗、mRNA疫苗，研发的第一步已经越来越快了：

采用最传统的野生病毒株减毒、灭活的办法，筛选验证一个低毒而有免疫原性的毒株，最乐观最乐观要三个月，参见李兰娟院士的采访（注2）；

而mRNA疫苗的旗手之一Moderna，已经完成临床用的生产批次了，也即中试(pilot scale).“从1月13日确定mRNA疫苗的序列，到2月7日完成临床样品的生产分装，仅用了25天时间“[注3,注4]

为何mRNA疫苗可以这么快？因为它直接跳过了筛选毒株这个环节，甚至跳过了筛选抗原蛋白设计这一环节（针对重组蛋白疫苗），直接选择了信使RNA(mRNA)，选择能转录抗原蛋白的那一段序列作为目标导入人体的细胞里，这样只需要很小的剂量，mRNA就能在人体细胞里源源不断地生产和病毒一样的抗原蛋白（具体到新冠病毒，我推测应该是棘突蛋白,spike protein，本身没有毒性），从而诱导人体免疫系统产生应答。又因为是mRNA，一段时间以后它会自行分解，不用担心会整合到人体的染色体上，不会产生致癌性(oncogenicity)。

听上去很简单对不对？为何国内没有什么厂商做呢？

因为技术壁垒高啊。最大的坑在于如何能把mRNA这么大一坨"异物"穿过细胞膜，递送到细胞质里去 [注9]。所以这项技术的核心就在于设计一种能够穿膜的递送机制，比如最主流的方案——脂质纳米粒(lipid nanoparticle, LNP)，如下图所示。

Liposomes and Lipid Nanoparticles as Delivery Vehicles for Personalized Medicine, Exelead

Moderna在2019年已经成功地用流感疫苗模式证明了技术可行性，临床一期的结果还挺不错的（虽然剂量要求不低）[注5]，也就是说，他们已经早早地做好了技术上的储备和验证，碰上新冠病毒或者任何一种病毒性传染病的爆发，都是大展身手的好机会。

国内应该也有在做这方面的公司，但因为技术的代差和资金的限制，多半还在实验室阶段，离大规模生产尚远。

三、题外话：疾控中心，战略储备

回过头来看，2003年的SARS，之后的禽流感，再到今年的新冠病毒，其实中国作为一个高密度人口、流动性大的发展中国家，天生具有传染病的"易感体质"。因此，建立一个具有实权部门的疾控中心已经是刻不容缓。我也是通过这次疫情才知道，中国的疾控中心和美国的疾控中心(CDC)完全是两个概念，是一个事业单位，只有建议权，没有行政权力，更指挥不动地方的卫生系统。这次疫情结束以后，希望能从中央层面，重新设计疾控体系，避免卫生系统和地方政府互相推诿责任，错过防控的黄金时机。

其实，美国不仅有CDC，还有个很有前瞻性的防御机构，叫做BARDA（Biomedical Advanced Research and Development Authority，生物医学高级研究管理局），隶属于卫生部，专门针对生、化、放射、核威胁以及烈性传染病，做各种储备工作[注6]。这其中自然包括基本的医疗设备（口罩、防护服、抗生素、抗病毒药物等），同时也提供专项资金，与私营企业合作，储备疫苗(stockpile)。比如我的前雇主，每年联邦政府都会采购几千万美元的大流感疫苗(pandemic flu vaccines)，这样能为企业提供源源不断的现金流，以支持进一步开发新技术，同时也为公共安全做好了战略储备。他山之石，可以攻玉。

2/13更新：

美国东部时间2月12日，美国国家过敏和传染病研究所的所长Anthony Fauci 在一个座谈会上提到，如果一切顺利，Moderna的疫苗有可能在一年多时间之内就可以上市[注7]，但是前提是找到一个愿意大规模生产的大药厂作为合作伙伴。时间分解下来，NIH和Moderna的合作团队应该可以在拿到序列的2个半月之内进入临床（根据Moderna的公告，他们似乎25天就已经做到了）。然后Fauci预计三个月完成临床一期，然后用6-8个月在中国展开临床二期试验。在这之后，就可以准备大规模生产了。但从这里开始，是否选择大规模生产就是一个带有赌博性质的选择了。如果要抢时间，大规模生产的工艺开发就需要同时进行；但万一临床二期效果不好，开发出来的大规模工艺也就白费了。所以说白了就是没看到兔子前，要不要先撒鹰。

更新两个好多人关心的问题：

如果病毒变异太快，疫苗还有用吗？

参见流感疫苗的作用，即使新冠病毒来年变异了，疫苗在人体内诱导的抗体多半也能起到交叉保护作用，缓解症状，简短病程。这也是流感疫苗尽管不能百分之百防护，但还是推荐年年打的缘故。

而且最重要的，对付病毒，疫苗肯定是比药物更好的防护手段：这相当于是在人体健康的时候就对免疫系统进行了预演，而不是在已经生病、免疫力下降的情况下应激性地去应对。参见武汉现状。

中国国内有哪些企业具备mRNA疫苗技术?

评论里的 @孙辰 提到一则新闻，"深圳先进院合成所、深圳合成院胡勇实验室联合所内多个团队，在1月底根据SARS-CoV-2新型冠状病毒的基因序列，利用mRNA平台技术，科研和产业化工作双管齐下，在两周时间内快速设计并合成了针对新型冠状病毒关键靶点的候选mRNA疫苗。2月11日，第一批候选疫苗已完成符合GMP标准的样品制备及分装。"

我去搜了下报道，非常振奋人心的消息 [注8]：

”利用mRNA这一前沿技术，胡勇实验室联合所内多个团队在两周时间内已完成多种针对新型冠状病毒的mRNA疫苗抗原序列设计、载体构建、小试合成、中试合成、制剂开发等工作。香港刘鸣炜修复医学中心李林鲜团队提供了mRNA疫苗递送系统技术支持。通过转染细胞检测抗原表达成功筛选出首批候选mRNA疫苗。在多只健康小鼠身上注射后显示，候选疫苗在动物体内能长时间表达。

......

胡勇表示，首批候选疫苗的GMP样品在2至3月将进行CRO级别的临床前动物安全性评价，并与有相关资质的合作单位进行动物攻毒实验。符合临床试验标准的mRNA候选疫苗预计于4月上旬，与相关医院合作开展初步研究者发起的（IIT）临床试验。“

希望国内的团队也能尽快拿到理想的动物数据，尽快上临床。如果一切顺利，下一个障碍估计和Moderna一样，就是大规模生产。

参考链接:

1. Epidemiological and clinical features of the 2019 novel coronavirus outbreak in China （https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.10.20021675v1）
2. 李兰娟：起码3个月才能证明疫苗有效 （https://www.dxy.cn/bbs/newweb/pc/post/42711486）
3. 新冠疫苗：Moderna完成临床级产品的生产分装，即将投入临床（https://xueqiu.com/5603603160/141073949）
4. Moderna eyes $500M secondary offering on upbeat coronavirus vaccine update — almost ready for the clinic (https://endpts.com/moderna-eyes-500m-secondary-offering-on-upbeat-coronavirus-vaccine-update-almost-ready-for-the-clinic/)
5. mRNA vaccines against H10N8 and H7N9 influenza viruses of pandemic potential are immunogenic and well tolerated in healthy adults in phase 1 randomized clinical trials （https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X19305626?via%3Dihub）
6. Biomedical Advanced Research and Development Authority （https://www.phe.gov/about/barda/Pages/default.aspx）
7. Calling vaccine makers: Moderna, NIH need a partner to produce their coronavirus shot （https://www.fiercepharma.com/pharma/amid-deadly-outbreak-nih-hasn-t-found-its-pharma-partner-to-manufacture-coronavirus-vaccines ）
8. 深圳先进院完成新冠候选疫苗研发样品制备及分装 （http://www.siat.ac.cn/kyjz2016/202002/t20200212_5499321.html）
9. White Paper of mRNA vaccines (https://www.modernatx.com/sites/default/files/RNA_Vaccines_White_Paper_Moderna_050317_v8_4.pdf)

题干分为两部分，即：

首先，世卫组织称新冠病毒疫苗可能在 18 个月内完成，为什么疫苗研发往往需要很长的时间？其次，为什么都18个月过去了，疫情可能早已扑灭，研发疫苗仍有必要？

先回答为什么疫苗研发周期特别长

首先是新药/疫苗研发的常规实验周期长

疫苗研发和普通药物研发很类似，无论从医学伦理角度还是各国的医疗法规角度，新药/疫苗的研发都要经过漫长的过程。这包括：

1，实验室阶段：体外实验（in vitro，图一天蓝色部分）、动物实验（in vivo，图一灰色部分）证明其安全性和有效性。也就是先用细胞活着活的生物组织样本进行试验，发现某种药物/疫苗的有效性可能。然后利用实验动物（如小白鼠、豚鼠、猪，甚至恒河猴等）进一步证明其在动物体内的安全性和有效性。同时在这个阶段通过反复试验发现药物/疫苗的有效剂量和致死剂量，比如LD50（半数致死量）和ED50（半数有效量）。这些数据将有助于未来开展临床试验指导人体用药的剂量。

2，临床试验阶段：这个阶段共分为四期，前三期为药物上市前的必要过程。

I期临床试验（图一浅紫色部分）：主要是安全性评价，同时还有一些药理学的研究内容。一般需要20-30位患者/志愿者。这一期需要搞清楚药物的有效浓度和安全浓度，主要不良反应，药物在体内的分布和代谢情况。对于疫苗而言，I期临床试验主要是评价安全性和最低有效浓度。即通过实验观察最低多少的浓度可以成功诱导免疫反应。

II期临床试验（图一红色部分）：作为有效性的初步评价阶段，要求不少于100例患者/志愿者。

III期临床试验（图一橙色部分）：扩大实验人群样本量（不少于300例），对治疗/预防作用进行确证性研究。

完成III期临床试验后，该国食药监局将对实验结果进行复核，评估药物/疫苗是否复核上市标准。如果认为可以上市，则在上市后开展IV期临床试验（图一深紫色部分）。这一期临床试验的受试人群更大，要超过2000例。考察疫苗在广泛应用下的疾病预防效果和不良反应。

这些实验室研究和临床研究在重大疫情爆发时可以酌情压缩精简部分环节，但是不能直接跳过。

其次是多种不同原理的疫苗，无论哪一种都存在无效或者有害的可能，很可能要推倒重来

目前人类已经在使用的疫苗大致可以这样划代：

1，第一代疫苗：包括减毒活疫苗和灭活疫苗。

减毒活疫苗可以这么理解，就是当某种高传染性高致病性病毒出现以后，我们在自然界中发现了与其高度同源且致病力极低甚至不致病的病毒株；或者通过实验室不断扩增病毒并选育出那些因为自身突变导致致病力显著下降的毒株，从而制成减毒活疫苗。例如爱德华·詹纳发现牛奶厂挤奶女工手部感染了牛痘，从而获得了对天花的免疫力。进而将牛痘提取物（包含活的牛痘病毒）接种给儿童，成功使其获得了对天花的免疫力，这其实就是一种减毒活疫苗。另外我国长期使用的脊髓灰质炎糖丸疫苗也是一种减毒活疫苗。