CD24外泌体药物的发明能给重症医学和慢性感染领域带来那些改变? 第1页

首先，以色列的这个EXO-CD24(CD24外泌体药物)只进行了一期、二期临床试验，总共纳入一百余个新冠危重症病例，样本量过小。

并且以色列在2020年3月中旬开始开始快速跟随中国、韩国予以全国进行严格社区隔离、医院对COVID19确诊及疑似患者应收尽收集中隔离治疗的措施，与英国、美国、瑞典的放任政策大相径庭，所以在EXO-CD24一、二期临床试验中也没有设置不进行治疗的对照组，而是对所在医院收治的全部危重症患者知情同意后进行EXO-CD24给药治疗，并通过自身对照来评估疗效。这样从伦理角度是以人民生命为中心，但是从科学实验的角度确实对药物本身效果的证明就大打折扣了。

所以单从对药物效果评价的角度来看，在三期临床试验结果出来以前，对这个药物效果的宣传更多是以色列政府为了提振其本国国内抗疫信心而进行的内宣，对以色列以外的地方都没什么参考意义。

EXO-CD24这个药物一开始也不是为了治疗COVID19研发的，一开始是针对于慢性肺部感染急性加重和细菌性脓毒血症在进行临床试验，直到2020年9月才突然想到这个药物可能可以用于COVID19危重症的治疗，追加了相关的临床试验，在一期临床试验自身对照中取得“大部分入组患者在三至五天内脱离呼吸机，全部入组患者最终康复”的效果，随后才被批准对以色列所有COVID19危重症患者广泛进行二期临床试验。

从基础机制上来说，CD24作为一个参与免疫调节的细胞黏附因子，主要在一些调节性T细胞类群和另外一些抗原呈递细胞上高表达，广泛参与诱导巨噬细胞、中心粒细胞向发生细菌病毒感染、肿瘤、自体细胞损伤的地方驱化转移。

但是相对于大多数功能专一的细胞黏附因子，CD24参与的细胞相互作用比较多，广泛的调节免疫细胞。同时又与CD28等广泛激活免疫细胞诱导免疫反应的细胞黏附因子不同，CD24对免疫反应的调节比较复杂。

在细菌、病毒感染所致脓毒血症、慢性肺部感染后期的急性加重期、慢性病毒感染导致的肝硬化和组织纤维化等领域，既往的回顾性临床研究和动物模型研究，都显示高表达CD24对脓毒血症中的免疫细胞驱化障碍、慢性肺部感染后期的急性加重期的细胞因子风暴和免疫细胞比例失调、慢性病毒感染导致的肝硬化和组织纤维化中的异常呈纤维化修复，都具有抑制的作用。

在对多种肿瘤的研究中，发现肿瘤细胞高表达CD24，可以帮肿瘤细胞诱导周边免疫反应降低、欺骗巨噬细胞，而使肿瘤细胞逃逸免疫攻击。据此也认为高表达CD24具有免疫抑制作用。

但是与此同时，在类风湿、系统性红斑狼疮、多发性硬化，以及放化疗相关自体免疫纤维化损伤的动物模型中，CD24的表达增高又被发现是发生自体免疫攻击和异常纤维化的必要的前提应因素。CD24表达增高本身并不能引起类风湿、系统性红斑狼疮、多发性硬化、放化疗相关自体免疫纤维化损伤的动物模型中的自体免疫攻击和异常纤维化，但是敲除掉动物造血干细胞中表达CD24的基因，可以阻止类风湿、系统性红斑狼疮、多发性硬化、放化疗相关自体免疫纤维化损伤的动物模型中的自体免疫攻击和异常纤维化的发生。

所以，CD24对免疫和自体免疫损伤的作用可以是复杂的。从目前的研究总结来看：

在细菌病毒等外来病原体感染、以及其它类型的非自体免疫性慢性炎症的情况下，CD24可以在不完全降低免疫反应的情况下，调节免疫并抑制自体免疫损伤和组织纤维化。

在肿瘤的情况下，CD24可以通过抑制免疫反应帮助一些肿瘤细胞逃逸免疫细胞的追查，导致肿瘤扩散。

在自体免疫疾病的情况下，CD24则有可能加强自体免疫损伤和组织纤维化。

回到对CD24外泌体药物本身的分析。

如果在EXO-CD24的三期临床中，纳入更广泛的入组人群、在不同医疗水平背景的不同地区广泛进行临床试验以后，仍然能对大多数COVID19危重症病例取得较好的治疗效果，并且基于标准的临床研究程序通过有效性评价，那么不仅对COVID19危重症的治疗，对于整个重症医学，未来对于各种类型的免疫因子风暴、重症脓毒血症、慢性病毒感染所致纤维化等领域的治疗都可能会带来治愈率的提升。并且相对于糖皮质激素等药物的副作用小非常多。

但是从上面的对于CD24基础机制的分析也可以看出几点：

一方面，在CD24外泌体的使用以外，早期严密观察疾病进展速度尽早区分轻症重症、积极使用呼吸机等积极的基础治疗，是危重症患者存活的主要因素，CD24外泌体在这些因素基础上起效，而在错误的时机使用和缺乏支持治疗，反而可能使CD24外泌体产生抑制免疫反应的反作用。良好的医疗基础设施和医务人员培训、对患者疾病进展情况积极的观察监控，是使CD24外泌体药物能够起效的基础。也正是这样，扩大范围进行三期临床试验后效果评价的结果很可能不会和一期二期临床试验一样好。

另一方面，即使CD24外泌体药物对重症感染和感染相关慢性纤维化的效果很好，也需要评估其在患者同时患有肿瘤或自体免疫疾病时带来副作用的可能性，通过病例汇总分析综合考虑风险获益，给出使用的指南方案。