西方国家新冠病毒患者数已远超中国，为什么不用瑞德西韦治疗他们？ 第1页

3.15更新：一些评论里比较多的问题我统一回复一下，放在文末。

现在无论是微博、知乎还是各种自媒体，对于信息的来源和整理都来源于其他的非专业消息来源，而忽略了医学专业人员最关注的论文。

下面，我想分享一篇两天前由北京中日友好医院曹彬教授团队发表在Lancet上的一篇文章。大家可以从这篇文章中对目前的新冠病人的危险因素、治疗方案等有一个更确切的了解，从而对目前疫情在全球的形式有一个更深刻的认识。

即：中国武汉的COVID-19成人住院患者的临床病程及死亡危险因素分析——一项回顾性队列研究

简单地说，该文纳入了所有来自金银谭医院和武汉肺科医院的经实验室确诊的covid19的成年住院患者(大于18岁)共191例病例，其中死亡病例56例，存活病例135例，他们在2020年1月31日前已经出院或死亡。从电子病历中提取人口统计学、临床、治疗和实验室数据。并对存活病例和死亡病例进行比较，使用单变量和多变量逻辑回归方法来探讨与住院死亡相关的危险因素。

事实上这篇文章在发表的时候有不少媒体也转发过，包括微博的CEO，在他们的转发中主要聚集在了文中的结论之一，即患者的中位排毒时间为20天。但事实上，对于很多普通人来说，这篇文章还解答了很多问题。

下面，我将一一列举这篇文章中传达出的信息。

一、到底什么样的病人死亡率更高，是基础病吗？是吸烟吗？

从单因素分析的角度来看：

（1）有统计学基础的同学应该理解P值的含义，即通常P小于0.05才有统计学差异。在该论文的总结中发现，死亡组年龄的中位数为69岁，存活组的中位年龄为52岁，且两组间存在统计学差异。换句话说，确实，老年人的死亡率相对于中年人比更高。

（2）基础病史：吸烟史、华南海鲜市场暴露史、肿瘤的基础病史在死亡组和存活组间无差异。高血压、冠心病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾病在死亡组中比例更高，即可理解成患有高血压、冠心病、慢性阻塞性肺疾病的新冠患者的死亡率更高。

（3）临床症状：研究发现，在死亡组和存活组间，大于37.3度的发热、咳嗽、咳痰、肌肉酸痛、腹泻、恶心眩晕等一系列症状，在死亡组和存活组间无明显差异。（这点非常重要，之后会再叙述）

但本文后续又针对这些临床特征做了多因素分析，得出结论：从收集到的资料的临床特征来看，只有年龄对于死亡率的影响有统计学差异。即事实上包括【吸烟史、华南海鲜市场暴露史、肿瘤、高血压、冠心病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾病】在内的基础病的患者死亡率与无基础病的并无统计学差异。说人话就是，有没有这些基础病和你死不死没关系。

二、目前什么样的治疗有效？

事实上，在我正式看到这篇文章之前，我就听多位在武汉的同事说了一个残酷的事实，即，他们的ICU里，所有插管机械通气（高流量不包含在内）的病人全部都死了。

而在这篇文章的数据中，分析了目前主要的几种治疗策略在死亡组和存活组中的差异：（从上至下分别是）抗生素的使用、抗病毒药物的使用、激素的使用静脉注射免疫球蛋白、高流量给氧、非侵入性机械通气、侵入性机械通气、ECMO（即体外膜肺）、肾透析。

抗病毒药物中是否包括瑞德西韦本文中并未做阐述。但大家可以从表格中看到如下信息。

1、抗生素、抗病毒药物的使用在两组间无统计学差异。

2、激素的使用静脉注射免疫球蛋白、高流量给氧、非侵入性机械通气、侵入性机械通气、ECMO（即体外膜肺）、肾透析。在两组间有统计学差异，但是！！！注意！这个统计学差异表明，用了以上措施的反而死得更多！！！这可能吗？其实这说明了一个治疗过程，即，死亡组的病人病情更重，因此使用了如上治疗措施，但遗憾的是，以上列举的治疗手段并未能挽救患者的生命。

3、在本研究中，插管机械通气的病人，只有一例脱机活了下来。这和我了解的情况一致。同时，遗憾的是使用了ECMO的病人也未能挽救一例。

在这里列出美国流感、我国去年的禽流感肺炎、H1N1流感中使用机械通气和ECMO救治的成功率。

可以看到，从危重症患者的死亡率的角度来看，新冠肺炎比之前的禽流感肺炎、美国流感和H1N1严重的多。但是随着我们国家医疗资源体量大的优势越来越明显，相信随着更多的数据的报道，救治率也会逐步提高。

三、患者到底是哪里出了问题？

本文中列举了许多实验室检查和影像学结果，其中最为突出的是D-二聚体、高敏感性心肌肌钙蛋白I、血清铁蛋白、乳酸脱氢酶和IL-6水平在整个临床过程中明显升高，并随病情恶化而升高。尤其在死亡病例组中，高敏感性心肌肌钙蛋白I在发病后第16天迅速增加。这也与之前的一系列研究得出的心肌受到攻击及出现明显心肌间质单核细胞浸润的病理表现一致。而在瑞德西韦起到效果的相关临床试验中，似乎出现类似明显心肌损伤的并不多。

四、目前世界范围内的疫情到底会有怎样的变化？

先前说过有一段信息是十分重要的，即：研究发现，在死亡组和存活组间，大于37.3度的发热、咳嗽、咳痰、肌肉酸痛、腹泻、恶心眩晕等一系列症状，在死亡组和存活组间无明显差异。在这第三张表格中可以看到。在死亡组和存活组中，从起病到发热的时间、从起病到咳嗽的时间、从起病到呼吸困难的时间、从起病到脓毒血症的时间、从起病到ARDS（急性呼吸窘迫综合征）的时间、从起病到入住ICU的时间。在这两组病人中，均无差异！

通常，在我们的临床工作中，非常重要的一点就是早期识别病患。以我专注的领域来说，在急性胰腺炎的病人中，如果早期（48h）内出现持续的器官功能衰竭的病人的死亡率在国际一流的中心也达到25%以上，而那些没有出现器官功能衰竭的病人大多数通常只需要简单地输液治疗即可痊愈。而在本研究中我们可以看到，目前，我们医生是没有办法早期识别哪些病人更重的，意味着你没有办法去倾斜医疗资源，没有办法去分类，你唯一的选择是全部都治疗，这就是应收尽收的高明之处。但有那么多资源吗？中国有，意大利有吗？伊朗有吗？更多的地方有吗？

很遗憾，他们没有。

回到本文的问题上，瑞德西韦有用吗？

说实话目前对瑞德西韦的一切判断都是基于其在其余病毒上的效果推想的，以及少量的动物实验。我不知道是否有用，但从这篇文章中大家可以明白一点，第一，瑞德西韦的作用机制在别的冠状病毒的动物实验中有用完全不代表在Covid-19中也有用。第二，即使瑞德西韦有用，在大量病人感染的情况下也不够成为扭转战局的关键。第三，目前在国外的疫情救治过程中的核心矛盾仍然是医疗资源的不充分与大量的新发感染患者需要医疗服务之间的矛盾。

当然本文也存在一些缺陷，包括病例数偏少等等，但已经是目前发表在权威期刊的关于risk factors的病例数最多的文章了，我认为是说明了一些问题的。当然目前的救治有了一些新的突破，别的地区的危重病人救治率也有提升，因为论文的发表有一个滞后性，大家一起慢慢了解更多的内容吧。

以上。

统一回复一下几个比较多的问题。

1.是否死亡率只和年龄有关？

从本文的数据分析中，只发现死亡率与年龄明确有关，与其他因素的相关性不明确，但不明确不代表一定无关。得出文中的结果有可能与样本数量较少有关，也可能和该医院的治疗水平有关等等。这个世界上没有完美的科学研究，所有的结果只能反映当时的一个片面，在现阶段这种时候做任何类似的科研都是很困难的，不管是我还是论文本身都有对研究缺陷的解释，鼓励大家去看原文。

2.重症以后emco，呼吸机等并不能起到想象中特别大的作用？

文中的数据，以及我听一线同事说的情况是这样，我自己的聊天记录之类的我就不放了，实在想要看我可以私发。但是这里要明确一个概念。什么叫做重症。事实上无论是在别的疾病还是本次新冠肺炎中，诊断都是很严谨的东西。比如什么是轻症、重症、危重症。老百姓的理解就是这个病人病情很重就是重症，其实不是这样的，这就像张文宏说的你们读的书和我们读的书不一样。

我把第七版诊断标准列如下：

因此不要说什么“你不是说插管的都死了吗？为啥重症每天减少的数量比死亡数量多得多？”因为重症并不需要插管，插管已经是危重症了。我个人是觉得这个重症的标准还是比较宽松的，当然我不是呼吸科专业，就我个人专业领域而言，其实挺常看到血氧饱和度小于93%呼吸频率大于20次的。但这么定标准可能是一线专家认为这类病人从重症转向危重症的可能性很高，而且有挽救的价值和可能。

但是，对于机械通气、休克的危重症病人来说，目前的数据来看ecmo和插管似乎都没有挽救病人的生命。【看清楚了我用的是“似乎没有挽救生命”而不是“没有作用”】

3.轻症转换为重症的时间很短，而且我们没办法分别出到底那些人会变成重症，那些人自愈？

我认为这条问题如果有专业的人来问，应该是：重症转换为危重症的时间很短，而且我们没办法分别出到底那些人会变成危重症，那些人自愈？所以要应收尽收，一旦出现症状立马转场治疗？

首先时间的长短是要相对而言的，但从大多数疾病的治疗上来看，我认为进展是比较剧烈的，也即重症病人转向危重症病人的进展。

有没有办法分别哪些人变成危重症，这个其实是涉及到诊断标准的问题。严格说来，那我认为我们诊断标准里的重症病人是比较容易变成危重症的。那你可能会问说为啥你的论文里不把诊断标准里的这些点考虑进去呢？

因为一方面第七版的诊断标准在这篇文章成文之后才推出。其次临床和科研是你中有我我中有你的关系，就像马克思主义里的否定之否定螺旋上升。临床经验和成果的总结是科研的基本资料。而科研通过分析临床经验的效果进一步指导临床。这篇文章只是也只能、体现否定之否定中的一个否定而已。

4.所以要应收尽收，一旦出现症状立马转场治疗？

是的，我还记得那天在新闻联播里看王辰院士说确实有比方舱更好的解决办法，但方舱已经是目前最好的解决办法。我是深表认同的。方舱的作用不仅仅是在于让传染源不流入社会，同时也是让那极个别轻症变成重症的人能得到及时救治。毕竟时代的沙头上的山嘛，那一两个在家得不到救治的病例在微博上一发会引起多大的恐慌这个大家应该这段时间也深有体会了。

参考文献：

1.Abaziou, T., Delmas, C., Vardon Bounes, F., Bignon, F., Crognier, L., Seguin, T., … Minville, V. (2020).Outcome of Critically Ill Patients With Influenza Infection: A Retrospective Study. Infectious Diseases: Research and Treatment, 13, 117863372090408.doi:10.1177/1178633720904081

2.Zheng Shufa,Zou Qida,Wang Xiaochen et al. Factors associated with fatality due to avian influenza A(H7N9) infection in China.[J] .Clin. Infect. Dis., 2019, undefined: undefined.

3.Delgado-Sanz, C., Mazagatos-Ateca, C., Oliva, J., Gherasim, A., & Larrauri, A. (2020).Illness Severity in Hospitalized Influenza Patients by Virus Type and Subtype, Spain, 2010–2017. Emerging Infectious Diseases, 26(2), 220–228.doi:10.3201/eid2602.181732

4.Fei Zhou*, Ting Yu*, Ronghui Du*, Guohui Fan*, Ying Liu*, Zhibo Liu*, Jie Xiang*, Bin Cao(2020)Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study.Lancet.Published online March 9, 2020

简言之，还在等临床试验结果。

@差得多医生 的总结非常全面简洁。适合大多数“太长不看”的读者。如果有些好奇心比较重的朋友觉得没太看明白，欢迎来我的回答下面看更多细节：

去年我回答过“美国男子服用狗药治好癌症晚期，一周只花 5 美元，情况真实吗？是特例吗？”这个问题。这个回答中我大体分析了芬苯达唑抗癌作用的发现过程，分析了其抗癌的可能机制。最后用大篇幅在讲什么是临床试验，临床试验到了哪一步药物可以上市。感兴趣的朋友可以去看一下：

一款药物要走向临床应用，在临床前研究（实验室研究）发现某一药效之后，而且通过动物实验（小鼠，兔，犬，猪等等）发现其在有效浓度下对哺乳动物的毒性在可接受范围内，就可以进入临床试验，去验证一下其在人体内是否可以发生体外研究和动物实验发现的药理学作用，并对其药理作用、人体不良反应、毒性等参数进行详细的量化分析。

新药临床实验有三个步骤是必须要走的，分别是I期，II期和III期临床试验：

I期临床试验主要是进行初步的临床药理学研究和人体用药的安全性评价，同时确定安全剂量，一般要求20-30例患者。

II期临床试验则是对化合物的治疗作用进行初步评价，要求不少于100例患者。

III期临床试验是在II期临床试验的基础上，扩大实验人群样本量（不少于300例），对治疗作用进行确证性研究。

完成这“三步走”以后化合物就可以申请本国和其他国家食药监局的药品批号并上市，正式成为药物了。在上市后，临床试验还在继续，就是IV期临床试验。这一期临床试验的受试人群更大，要超过2000例。考察药物在广泛应用下的药效和不良反应。

所有的药物临床试验都是遵照随机和双盲的原则，即接受临床试验的患者被随机分到实验组和安慰剂（没有任何药理作用的物质，如淀粉）组，而且自己和医生都不知道分组情况。患者吃的是淀粉还是药，医生和患者都不知道。但分组的资料信息里面有加密的“谜底”，待实验结束后再由负责人员揭秘。从而保障实验的准确性并帮助排除安慰剂的干扰作用。这就是医学研究中最常用的随机盲法试验（Randomized Controlled Trial, RCT）。

只有经过正规的试验，排除了其他因素的干扰，让患有相同疾病、严重程度近似的患者，使用相同的治疗方案，使用同批次化合物，固定剂量、固定频次给药的情况下得出的有效/无效结论以及不良反应汇报才更有意义。

先前发现瑞德西韦对新冠肺炎有效的研究其实只是一个孤立的临床病例，也就是case report（病例报告）。这种药物对新冠肺炎究竟有多大的效果？是否对人群普遍有效？是否对人群普遍安全？这些问题都需要II期和III期临床试验给我们提供答案。

只要III期临床试验结果理想，瑞德西韦走向临床就只是一个时间问题。

新药研发和走向临床是一件非常严肃的事情，宁可多等一段时间，也不能盲目批准一款药物仓促走向临床。我们之所以提出药物临床试验的标准化流程，就是因为历史上人类“病急乱投医，病急乱吃药”造成过很多悲剧。

所以新药走向临床必须要经过III期临床试验的检验，确认其安全有效才可以。而且随之而来的IV期临床试验则是药物上市以后进行更大规模人群的临床观察，从而得到更加可信的结果。并且对用药的远期风险进行观察和分析。

例如药物安全历史上臭名昭著的“反应停事件”，就是人类缺少对药物远期不良反应的观察，仓促批准其用于缓解早早孕反应引起的。这些因为妊娠期呕吐而服用“反应停”（沙利度胺）的孕妇最终产下四肢严重畸形儿。因为患儿的四肢发育障碍，形成类似于鳍脚类动物的肢体，而被称为“海豹儿”，留下了一个时代难以抹去的伤痛：

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一些早已进入临床的老药，如果发现有抗新冠病毒的作用，可直接跳过I、II期临床试验，直接进入IV期临床试验。

因为这些药物的安全性早就已经通过长期的临床实践加以验证，所以可以用于大范围的患者。直接进入IV期临床试验，验证其对大规模人群的治疗作用。

例如我国学者发现氯喹有明确的COVID-19作用^[1]。

所以像这类药物就可以直接进入临床一线，并通过IV期临床试验做最终的效果确认，同时在临床使用中总结诸如用药时机、不同阶段的用药量等临床经验，最终将这些汇总入该病的新版诊疗指南中。

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抗病毒药物并不是解决新冠肺炎的“王炸”

当瑞德西韦、氯喹、羟氯喹这些有抗COVID-19作用的药物出现在媒体上的时候，公众普遍认为这些药物的出现将成为人类打败新冠肺炎的“王炸”。然而这个结论下得还是太早了。

我们知道，疫情最严重的时候武汉新建了多家“方舱医院”，这些医院要么是临时搭建（如雷神山、火神山），要么是临时征调大型场馆改装成的（如武汉洪山体育馆）。这些方舱医院甚至现在已经全部休舱了：

这些临时搭建或征调的医院其实救治能力有限，只能把轻症患者集中起来隔离治疗。每日给药，缓解症状，同时密切临床观察。重症患者还是要送往诸如武汉市肺科医院等等有高级生命支持能力的综合性医疗单位。重症患者需要的呼吸机甚至体外膜肺（ECMO）都要在这些医疗单位才能做。

随着武汉新增病例人数每天都在减少，方舱医院的床位越来越空，直到最近全部休舱。这说明武汉人民乃至全中国人民阻击新冠肺炎的人民战争已经取得了阶段性胜利。

但是大家不要忘了，现在还有很多重症患者依旧在接受救治。而且很多重症患者死于“炎症因子风暴”的速度非常快。前几天还有新闻说一位援助武汉的外地医生，前一天还跟患者聊天，第二天早上上班发现病人夜间出现多器官功能衰竭，抢救无效去世了。

对于轻症患者而言，新冠肺炎类似于普通感冒，属于典型的自限性疾病，吃不吃抗病毒药物的区别不大，过上一段时间都可以自愈。治疗期间还能在方舱医院跟医生护士一起跳广场舞。

但是对于重症患者而言，抗病毒作为对因治疗固然重要，但决定他们能否活下来的决定性因素反而是能否挺过“炎症因子风暴”，也就是说对症治疗反而比对因治疗更重要。

所以即便是我们找到了有效对抗COVID-19的药物，也要清醒的认识到这绝不是我们战胜疫情的“王炸”，或许这至多算是四个Ace或者四个King。

我们还要继续保持高度警惕，同时抢救好重症患者。

武汉加油，中国加油，一同期待春暖花开。

参考

1. ^ Wang M , Cao R , Zhang L , et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro[J]. cell research.

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  cao-feng-ze-37 网友的相关建议: 
      

之前新京报2月25日发表文章：单身女性海外选精生子。文中成功女性表示“我这么成功，中国男性没人有胆娶我，只有西方发达国家的老外才会娶我爱我尊重我...”

到了3月5日，新京报：起底海外买精生子。

而且新京报起底的内容很多从是“如何看待中国单身女性海外选精生子的新闻”几个知乎用户高票回答搬运的，然后“融会贯通”了。

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  mei-xue-40 网友的相关建议: 
      

中国的平头老百姓是啥都不懂的、啥都做不了的、啥都不想做的贱民吗？

英雄的老百姓关心美国，因为它就横亘在面前。

“Because it's there.”

因为山就在那里，所以英雄的老百姓就想征服一下呐，人类的天性而已，家畜或许不能理解。

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全世界所有厉害的东西，中国的平头老百姓都关心：上至国际空间站，卡西尼，奥陌陌，旅行者；下至下水道油布包，煮饭仙人，圆珠笔尖，还有猛禽，幽灵，高精狙，福特号，电磁炮，可燃冰，盾构机，大豪斯，大牛排，电瓶车，鸟语花香，老虎大象，GPS，NMD，M1p，RTX，诺贝尔，太平洋。

我想要的不多。你给不了，我就自己想办法。

不允许吗？

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