乙肝真的没有办法治愈吗？ 第1页

2015-10-24更新，加入了新鲜出炉的2015年中国慢乙肝防治指南的内容

【抄袭可耻】

首先看看对于慢乙肝患者，我们的治疗目标，根据2015年慢乙肝防治指南：

治疗的目标：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg 消失，并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。

看见没，提到了临床治愈，但说了彻底治愈没？

没有，因为慢乙肝无法彻底治愈。

一、我们来定义一下“彻底治愈”和“临床治愈”这两个概念：

临床治愈 (Clinical cure)：持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织学轻微或无病变（摘自2015年中国慢乙肝防治指南）

可见实现表面抗原清除乃至表面抗体出现就是临床治愈了，是慢乙肝患者和医生共同期待共同奋斗的目标。

然而，有的病友或医生认为，出现了表面抗体就是彻底治愈了，其实不然，这是错误的观点，很容易忽视随访，纵容肝癌的发生。为什么对于慢乙肝患者，实现了表面抗体出现仍不叫彻底治愈？原因有二：

1.难道你们忽略了“隐匿性慢性乙型肝炎”么？？？！

隐匿性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志物均为阴性。诊断主要通过HBV DNA检测，有时需采用多区段套式PCR辅以测序确认，因常规荧光定量PCR检测灵敏度受限且受引物序列变异影响，可能会存在一定程度的漏检，尤其对抗-HBc持续阳性者。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。

2.对于慢乙肝患者，cccDNA很难彻底清除：

2015年中国慢乙肝防治指南指出：有研究显示，HBsAg消失10年后，约14%的患者肝脏中仍可检测出cccDNA。HBsAg消失时患者超过50岁，或已经发展为肝硬化，或合并HCV或HDV感染，尽管发展为肝癌几率低，但仍可能发生。

那到底什么是”彻底治愈“？

我们可以认为，彻底治愈是机体除抗体外，消除一切HBV存在过的痕迹，消除HBV DNA，消除各种抗原，消除cccDNA。

二、那有人争辩了，”急性乙肝明明可以治愈“：

是啊，成人感染HBV就是个急性的一过性的过程，连”治愈“都谈不上，根本没有指征抗病毒，机体自己就能清除病毒。还是根据2015年中国慢乙肝防治指南：”在围产期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%～30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5%～10%发展为慢性感染。我国HBV感染者多为围产期或婴幼儿时期感染。“

可见，母婴传播和婴幼儿时期感染HBV和成人感染HBV的结局是有天壤之别的，原因关键在于母婴传播和婴幼儿感染的患者对于HBV的免疫功能是有缺陷的。

同样摘自2015年中国慢乙肝防治指南：

”固有免疫在HBV感染初期发挥作用，并诱导后续的特异性免疫应答。慢性HBV感染者的非特异免疫应答受到损伤 。HBV可通过自身HBeAg、HBx等多种蛋白成分，通过干扰toll-样受体（toll-like receptors，TLRs)、维甲酸诱导基因(retinoic acid inducible gene-I ，RIG-I) 两种抗病毒信号转导途径，来抑制非特异免疫应答的强度。慢性乙型肝炎患者常表现为髓样树突状细胞 (mDc)、浆样树突状细胞 (pDc)在外周血中频数低，mDC存在成熟障碍，pDc产生IFN-a的能力明显降低，机体直接清除病毒和诱导HBV特异性T细胞功能产生的能力下降，不利于病毒清除。HBV特异性免疫应答在HBV清除中起主要作用。MHC1类分子限制性的CD8+细胞毒性T淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡，也可分泌IFN-γ，以非细胞裂解机制抑制其他肝细胞内HBV基因表达和复制。慢性感染时，HBV特异性T细胞易凋亡，寡克隆存在，分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低，T细胞功能耗竭，HBV持续复制。“

可见，由于婴幼儿时期暴露于HBV病毒，产生免疫耐受，机体对HBV丧失了彻底清除的能力。

三、现在的干扰素和一线口服抗病毒药物效果那么好，怎么就不能帮助机体清除HBV病毒和cccDNA呢？

因为cccDNA的顽固性，因为目前没有药针对cccDNA发挥作用，药物只能改善机体对HBV的免疫，不能代替机体对HBV的免疫

下面我们来细说cccDNA和目前的抗病毒药物：

1.什么是cccDNA?

乙肝病毒为为双链闭合环状DNA，病毒进入肝细胞浆后其核衣壳被裂解而形成松弛型环状DNA（rcDNA)，后者进入肝细胞核，并在病毒DNA聚合酶和宿主酶的作用下，修复rcDNA成为cccDNA。cccDNA是转录的模板，一旦在肝细胞核内形成，即具有高度稳定性，可持续产生子代病毒而不受细胞分裂的影响。

cccDNA的减少或清除主要依赖于宿主免疫系统的作用。

2.目前的抗病毒药物为什么不能清除cccDNA?

现有乙肝抗病毒的药物一共分两大类：干扰素类和核苷（酸）类似物类

1)干扰素类包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素，其作用机制比较复杂，主要是调节免疫，可能包括激活NK细胞或NKT细胞，阻断病毒基因转录，破坏病毒衣壳蛋白稳定性，及时最近刚提出的，通过激活感染细胞中的APOBEC3A从而降解cccDNA【1】。

可见干扰素能够改善机体对HBV的免疫（这就是为什么医生说用干扰素可以给患者一个机会），极低程度的降解cccDNA，但它对cccDNA的作用是侧面的。

2）核苷（酸）类似物包括核苷类：拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦；及核苷酸类：阿德福韦、替诺福韦。

核苷（酸）类药物作用机制比较类似，都是针对HBV复制的逆转录环节，对cccDNA无直接抑制或清除作用。不过也有报道说经过了很多很多很多年后，cccDNA能逐渐下降，当然这是有条件的：1.通过抗病毒治疗有效抑制肝细胞内的病毒复制；2.通过肝细胞的死亡-新生将已有的cccDNA稀释；3.新生的细胞感染率低。。。条件还是比较严苛的。

正因为核苷（酸）类药物只能抑制HBV复制，不能直接清除cccDNA,所有此类药物能够强效控制病情，却不能根治慢乙肝，而干扰素类能调节免疫，似乎能对cccDNA有作用，但疗效毕竟弱了。

那又有人说，既然干扰素这么好，能改善免疫呢，给病友一个机会呢？！大家都去用干扰素嘛，何必用卖的那么贵的恩替卡韦、替诺福韦啥的？

当然不是这样，一来很多人有干扰素应用的禁忌症，用不了干扰素；二来很多人压根耐受不了干扰素，三来干扰素带来的血清学转换率也不是那么大，而且不一定发生在你的身上：

下面是对干扰素类和核苷（酸）类优缺点的比较，来自2012年欧肝指南

可以看出，抗病毒效果还是核苷（酸）类强一些，短期内血清学转换干扰素强一些，但干扰素耐受性差，即使真的在cccDNA的根除上迈出了一小步，也谈不上能够真的根除HBV。

四、又有人反驳了：既然目前的治疗手段无法根除cccDNA，无法彻底治愈慢乙肝，那还治什么劲？

大错特错！当然要治啦！

治疗慢乙肝又不是为了彻底根除HBV病毒，是为了改善预后！改善预后！改善预后！

追求cccDNA清除是虚妄的，追求HBsAb出现是虚妄的，追求HBsAg清除是虚妄的！这些都太遥远。我们中国人是务实的种族。

我们只希望不发生肝硬化！我们只希望不发生肝癌！我们只希望不传染给下一代！

只要不出现终末期肝病，那么HBV只是存在于我们身体里的一个微生物而已，清除不了它们就控制它们，相安无事就好。

它们不复制就好！它们不继续往肝细胞基因组里插入就好！它们不造成母婴传播就好！

所以我们目前的抗病毒治疗非常有意义。

我们看看各大指南推荐的治疗终点：

1. 理想的终点：HBeAg 阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换；

2.满意的终点：HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。

3.基本的终点：如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBV DNA检测不到）。

绝大多数中国慢乙肝患者都只能达到基本的治疗终点，但这也够了！

大量证据表明，长久的抑制HBV病毒复制就能够大大降低肝硬化、失代偿期肝硬化和肝癌的发生率！大量证据表明，长久的抑制HBV病毒复制甚至能够逆转肝硬化！

五、你怎么知道今后的科技没机会彻底治愈慢乙肝？

我只说过，目前的手段无法彻底清除cccDNA，无法彻底治愈慢乙肝，但我选择相信也必须相信今后的科技必定会发展到那一步！

所以治愈慢乙肝的重任落在前仆后继的其他免疫治疗及病毒黏附及侵入抑制剂、cccDNA抑制剂、siRNA、病毒衣壳化抑制剂等研究上了【2】，但这些研究都在非常非常前期的过程中，离我们还非常遥远。

所以把握当下吧，尽可能的通过现有的药物控制病毒复制，争取e抗原血清学转换及表面抗原血清学转换，阻断终末期肝病的发生，降低肝癌的发病风险，等待治愈HBV的突破性进展的到来！

原文发表于2015-5-21

更新于2015-10-24

1.Fabien Zoulim and David Durantel,Antiviral Therapies and Prospects for a Cure of Chronic Hepatitis B，Cold Spring Harb Perspect Med. 2015 Apr 1;5(4). pii: a021501. doi: 10.1101/cshperspect.a021501.

2.张伟，贾继东，陈力元，乙型肝炎抗病毒治疗201 4年国内外进展，中华肝脏病杂志2015年1月第23卷第l期