有办法可以将分裂到极限的细胞分子重置回到初始状态？ 第1页

有办法：

利用山中因子^[1]让细胞重编程，可以将多种停止分裂的体细胞转化为可以分裂、分化的 iPS 细胞^[2]。

端粒缩短导致的停止分裂可以被端粒酶处理，端粒亦可被替代性延长^[3]。

表观遗传衰老（主要是 DNA 甲基化）导致的停止分裂可以被一些小分子药物针对性处理，亦可被一部分山中因子诱导的不完全重编程所重置^[4][5][6]。

利用病毒感染或特定的药物诱导，可以让多种停止分裂的细胞癌变、不死化。

在果蝇等动物的一些癌细胞内，线粒体融合引起的 NAD+ 过度合成可以造成细胞不死化^[7]。

“组织中引起慢性炎症的那少量不正常的细胞”往往有甲基化或转座子方面的特征。许多现存的抗衰老药物会降低反转录转座元件的表达。

山中因子相关的更多参考文献可以自己看一看^[8][9][10]。

注意：

人的寿命并没有触及海佛烈克极限，人体的衰老并不是因为“大部分细胞的端粒变得太短”。

2020 年，以色列巴伊兰大学的科研团队完成的研究证实了 15 年前科学家提出的关于人体衰老的新理论。该理论认为，随着时间流逝，人体实际下降的是细胞协调能力，而非细胞功能。这一研究成果有望为医治衰老^[11]提供新的思路。

端粒和“活得更久”或“不会自然死亡”的关联非常不确实：

• 实验早已发现一些端粒酶被敲除乃至端粒被提前降解的实验动物·植物的寿命不一定会缩短，某些实验甚至还延长寿命。过表达端粒酶在实验生物身上的效果同样不固定。

端粒酶被敲除的小鼠在积累许多代之后寿命缩短（Espejel 等，2004 年；Rudolph 等，1999 年），这表明小鼠的端粒要衰老必须变得非常短——敲除端粒酶的小鼠每次传代丢失 4~5 kb 的端粒长度，正常小鼠一生中端粒长度至多会丢失 15 kb。那么，这种敲除对应的就不是正常的衰老过程，而是先天性端粒过短的疾病。
端粒酶被敲除的拟南芥的发育出现异常，寿命超过野生同类（Fitzgerald 等，1999 年；Riha 等，2001 年）。

• 2015 年，约翰·拉穆纳斯等研究人员分成三次将 hTERT modRNA 递送到人的成纤维细胞和成肌细胞去延长端粒，发现海佛烈克极限最多只能各自增加约 28 次和约 3.4 次，细胞在端粒远远没耗尽的时候就不再分裂了^[12]。经过数天的不应期之后再进行一次导入，可以让成纤维细胞再多分裂十几次。
• 青鳉（Oryzias latipes）全身各组织终生有很高的端粒酶活性，但其端粒仍然在缩短，自然寿命有限^[13]。
• 人们发现了许多“端粒缩短与衰老并没有什么关系”的真核生物，例如草履虫的细胞功能降低并不伴有端粒缩短，白腰叉尾海燕的端粒随着年龄增长而延长，小军舰鸟的端粒缩短速度在 40 岁之后变得极慢。

真核细胞的 DNA 复制机制造成延迟股末端的序列无法被全部复制^[14]，其末端带有非编码的重复序列来避免编码序列在复制中丢失，这种重复序列与端粒结合蛋白组成的复合体称为端粒，其作用是防止染色体降解和末端融合。每次 DNA 复制之后，端粒会发生不同程度的缩短（通常是丢失 50~200 个碱基对）。已经发现某些真核细胞会在端粒耗尽或缩短到一定程度的时候启动细胞凋亡，但这似乎不是绝对的。
较短的无帽端粒会引起 DNA 损伤应答^[15][16]，持续的 DNA 损伤应答通常会导致体细胞停止进一步细胞分裂。就是说，端粒的功能其实是防止“染色体修复系统将 DNA 链的末端误认为是双链断裂、一通胡乱操作玩死自己”。

一些学者在啮齿类身上做实验，宣称发现了“端粒酶活性不是与寿命共同进化的，而是与体重共同进化的：体重较大的啮齿动物抑制体细胞中的端粒酶活性来降低癌变概率”——他们应该看看银杏的体重。植物的体细胞是可以癌变的。

参考

1. ^ Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc
2. ^ Takahashi K, Yamanaka S. A decade of transcription factor-mediated reprogramming to pluripotency. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 Mar;17(3):183-93. doi: 10.1038/nrm.2016.8. Epub 2016 Feb 17. PMID: 26883003.
3. ^ 一些癌细胞、不死化细胞系和一些非人生物的细胞早已用端粒的替代性延长来修复或制造端粒，不需要端粒酶。10% 到 15% 的人类癌症类型涉及使用该机制的癌细胞，其中一些癌细胞的端粒比正常状态长了 50% 到 150%；端粒的替代性延长的机制包括同源或非同源的重组（端粒序列高度重复，意味着非同源染色体的端粒也可以重组）、在 DNA 末端形成暂时的环、进行非保留复制。
4. ^ Ocampo A, Reddy P, Martinez-Redondo P, Platero-Luengo A, Hatanaka F, Hishida T, Li M, Lam D, Kurita M, Beyret E, Araoka T, Vazquez-Ferrer E, Donoso D, Roman JL, Xu J, Rodriguez Esteban C, Nuñez G, Nuñez Delicado E, Campistol JM, Guillen I, Guillen P, Izpisua Belmonte JC. In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming. Cell. 2016 Dec 15;167(7):1719-1733.e12. doi: 10.1016/j.cell.2016.11.052. PMID: 27984723; PMCID: PMC5679279.
5. ^ Ledford H. Reversal of biological clock restores vision in old mice. Nature. 2020 Dec;588(7837):209. doi: 10.1038/d41586-020-03403-0. PMID: 33268879.
6. ^ Lu Y, Brommer B, Tian X, Krishnan A, Meer M, Wang C, Vera DL, Zeng Q, Yu D, Bonkowski MS, Yang JH, Zhou S, Hoffmann EM, Karg MM, Schultz MB, Kane AE, Davidsohn N, Korobkina E, Chwalek K, Rajman LA, Church GM, Hochedlinger K, Gladyshev VN, Horvath S, Levine ME, Gregory-Ksander MS, Ksander BR, He Z, Sinclair DA. Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature. 2020 Dec;588(7836):124-129. doi: 10.1038/s41586-020-2975-4. Epub 2020 Dec 2. PMID: 33268865; PMCID: PMC7752134.
7. ^ Bonnay F, Veloso A, Steinmann V, Köcher T, Abdusselamoglu MD, Bajaj S, Rivelles E, Landskron L, Esterbauer H, Zinzen RP, Knoblich JA. Oxidative Metabolism Drives Immortalization of Neural Stem Cells during Tumorigenesis. Cell. 2020 Sep 17;182(6):1490-1507.e19. doi: 10.1016/j.cell.2020.07.039. Epub 2020 Sep 10. PMID: 32916131.
8. ^ Buganim Y, Faddah DA, Cheng AW, Itskovich E, Markoulaki S, Ganz K, Klemm SL, van Oudenaarden A, Jaenisch R. Single-cell expression analyses during cellular reprogramming reveal an early stochastic and a late hierarchic phase. Cell. 2012 Sep 14;150(6):1209-22. doi: 10.1016/j.cell.2012.08.023. PMID: 22980981; PMCID: PMC3457656.
9. ^ Hansson J, Rafiee MR, Reiland S, Polo JM, Gehring J, Okawa S, Huber W, Hochedlinger K, Krijgsveld J. Highly coordinated proteome dynamics during reprogramming of somatic cells to pluripotency. Cell Rep. 2012 Dec 27;2(6):1579-92. doi: 10.1016/j.celrep.2012.10.014. PMID: 23260666; PMCID: PMC4438680.
10. ^ Polo JM, Anderssen E, Walsh RM, Schwarz BA, Nefzger CM, Lim SM, Borkent M, Apostolou E, Alaei S, Cloutier J, Bar-Nur O, Cheloufi S, Stadtfeld M, Figueroa ME, Robinton D, Natesan S, Melnick A, Zhu J, Ramaswamy S, Hochedlinger K. A molecular roadmap of reprogramming somatic cells into iPS cells. Cell. 2012 Dec 21;151(7):1617-32. doi: 10.1016/j.cell.2012.11.039. PMID: 23260147; PMCID: PMC3608203.
11. ^ 许多现代医学人员和生物学研究人员将衰老视为疾病
12. ^ Ramunas J, Yakubov E, Brady JJ, Corbel SY, Holbrook C, Brandt M, Stein J, Santiago JG, Cooke JP, Blau HM. Transient delivery of modified mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in human cells. FASEB J. 2015 May;29(5):1930-9. doi: 10.1096/fj.14-259531. Epub 2015 Jan 22. PMID: 25614443; PMCID: PMC4415018.
13. ^ Hatakeyama H, Nakamura K, Izumiyama-Shimomura N, Ishii A, Tsuchida S, Takubo K, Ishikawa N. The teleost Oryzias latipes shows telomere shortening with age despite considerable telomerase activity throughout life. Mech Ageing Dev. 2008 Sep;129(9):550-7. doi: 10.1016/j.mad.2008.05.006. Epub 2008 May 27. Erratum in: Mech Ageing Dev. 2008 Nov;129(11):692. PMID: 18597819.
14. ^ 原核细胞的环状DNA的5′末端冈崎片段的RNA引物被除去后，可以借助另半圈DNA链向前延伸来填补，而真核生物的线状DNA无此功能
15. ^ DNA损伤应答可能导致DNA修复机制的启动、细胞凋亡或衰老（稳定的细胞周期停滞），具体取决于损伤程度和生理环境
16. ^ （在正常情况下，端粒结合蛋白形成的帽状结构避免端粒错误触发DNA修复机制。在缩短到一定程度后，帽状结构会被破坏，然后端粒会被细胞识别为DNA双链断裂）