辉瑞称其新冠口服药使高危患者住院、死亡风险直降 89%，前景如何？对疫情走势可能造成哪些影响？ 第2页

最近一个月，新冠药物研发领域捷报频传，包括有默沙东研发的Molnupiravir，以及辉瑞研发的PAXLOVID，其中Molnupiravir已经在英国上市，美国也正在紧急审批中，而PAXLOVID还没有在任何国家批准上市。

先说结论，我认为辉瑞的PAXLOVID可能是目前看最有希望成为新冠特效药的一款药物。

我们今天先抛开药物靶点，作用机理这些比较抽象的知识，就单纯的对比两款药物的临床效果。

先提一句，如果要切实的对比两款药物的效果，需要采取头对头比较研究（head to head comparative trial），可以理解为两种药物在统一环境下进行单挑。

我们这次对比并不是头对头的，只是对比两个药物的各自的临床数据，因为一些临床设置的数据以及入组患者的情况不同，数据比较可能会存在偏差。

从入组人员来看，两例临床都要求入组人员有轻症和中度病症，并且都有一些会发展成重症的基础疾病（比如肥胖，糖尿病等等），也就说这些人是很可能转化为重症的。

先从大家最关心的预防重症有效性。

PAXLOVID在症状出现后3天内开始服药，在接下来的28天内，有0.8%（3/389）的药物组患者需要入院，而安慰剂组的这个比例是7%（27/385）。如果在症状出现5天后开始治疗，在接下来的28天中有1.0%（6/607）的患者需要入院治疗，而安慰剂组的比例是6.7%（41/612）。

也就是说越早服药效果越好，同时也可以得到PAXLOVID预防重症有效率是89%。

接下来看Molnupiravir的数据。在症状出现5天的时候服药，在接下来29天内需要住院治疗的比例是7.3%（28/385），其中安慰剂组这个比例在14.1%（53/377）。这么算下来Molnupiravir的预防重症的有效率在50%左右。

也就是说，从防止转化为重症阶段，PAXLOVID效果更为显著。

那么对于预防死亡来说，PAXLOVID的安慰剂组有10例死亡， Molnupiravir的安慰剂组有8人死亡，而两个服药组别都没有死亡病例，可以时候预防死亡能力来说都达到了100%。

在看下大家比较关心的药物副作用。

PAXLOVID（19%）和安慰剂（21%）之间的治疗突发不良事件接近的，且其中大多数是轻微的。在可评估的治疗突发不良事件的患者中，与安慰剂相比，使用PAXLOVID的患者观察到的严重不良事件（1.7% vs. 6.6%）和因不良事件而停止研究的药物（2.1% vs. 4.1%）都较少。

Molnupiravir与之类似，在不良事件中比例为，molnupiravir组（35%）与安慰剂（40%），出现药物严重不良事件的百分比分别为12% 和11%。出现因不良反应停止治疗的比例分别为1.3%和 3.4%。

这两款的药物的副作用都很低。

可以说两款药物都是有效的，同时PAXLOVID可能会更好一些，毕竟谁也不想去赌哪个50%的概率。

但无论如何不要忘记，药物治疗并不能代替疫苗。药物只能事后治疗，而并不能做到事前预防。反而如果这些药物大规模的上市，可能会加重一些地区的疫情传播。

辉瑞新冠口服抗病毒药物PAXLOVID（PF-07321332+Ritonavir）的II/III期临床中期试验结果公布，患者的住院或死亡风险降低了89%。

一

PF-07321332是新冠病毒的3CL蛋白酶（也叫主蛋白酶，M pro）抑制剂，之前日本盐野义和北海道大学共同研发的S-217622是同类药物。

关于3CL蛋白酶的基础知识，我直接复制我之前写的内容。

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GC376是3CL蛋白酶抑制剂，GS441524是RNA转录抑制剂。在谈论它俩的作用原理和药效区别之前，先说一点关于病毒的基础知识。

如咱们前面说的，FIPV（猫传腹病毒）是一种冠状病毒，而冠状病毒是单链RNA病毒，病毒本身并没有完整的细胞结构，只有蛋白质和RNA组成，它的复制必须在宿主细胞中完成。

想要生产，得有材料。在冠状病毒的复制过程中，RNA先会编码出一个大的多聚前体蛋白，然后这个蛋白水解产生功能蛋白，而在水解过程中，起到关键作用的就是3CL蛋白酶。在复制过程中，另外一个重要的酶是RNA聚合酶。

376就是抑制3CL蛋白酶，441则是RNA聚合酶的竞争性底物，两者都可以终止冠状病毒的复制。

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PF-07321332对病毒的抑制活性非常强，在表达ACE2蛋白的人气道上皮细胞、HeLa细胞和A549细胞中，PF-07321332的IC50分别为 62、99和56 nM（IC50越低，活性越强）。做个对比，默沙东的Molnupiravir为220 nM，吉利德的Remdesivir则是651 nM。

（我个人对3CL蛋白酶抑制剂这类药物印象深刻，三年前另外一个3CL蛋白酶抑制剂GC-376治愈过我家哈利猫的猫传腹——这是一种致死率曾经高达95%的冠状病毒疾病）

二

回到辉瑞的II/III期临床试验。

该临床试验今年7月开始入组，中期数据是基于截至9月29日1219名患者的数据，这些患者来自北美、南美、非洲、亚洲、欧洲等多个国家的临床试验点，其中45%的患者来自美国。

这些入组的患者是在5天内被实验室确诊为新冠病毒感染，轻度至中度症状，并且至少有一种可能发展为重症的基础疾病风险，他们被随机分到药物组（PAXLOVID）或安慰剂组，每12小时口服一次药物/安慰剂，持续5天。

先看看不良反应方面。药物组和安慰剂组的不良反应发生率分别为19%和21%，大多数不良反应是轻微的。相比于安慰剂组，药物组的严重不良反应率（1.7% vs. 6.6%）和由于不良反应终止临床试验率（2.1% vs. 4.1%）都更低一些。

最重要的有效性方面，在症状出现后3天内开始治疗的患者中，由于新冠导致住院和死亡防线降低了89%，0.8%（3/389）的药物组患者在分组后28天内需要入院，而安慰剂组的这个比例是7%（27/385），差异显著（p<0.0001）。

而在症状出现后5天内开始治疗的患者中，药物组和安慰剂组的这两个比例是1.0%（6/607）和6.7%（41/612）。

在整个研究组当中，安慰剂组有1.6%死亡（10例），而药物组无人死亡。

这些结果都显示出PAXLOVID压倒性的优势，辉瑞已经向FDA申请了紧急使用授权 (EUA)，我个人预计今年PAXLOVID有望紧急获批上市。

三

那么像辉瑞的PAXLOVID、默沙东的Molnupiravir，还有各种抗体药物，这些药物可否取代疫苗接种？

答案是否定的。实际上针对几乎所有传染病，接种疫苗（如果有的话）都是性价比最高的手段。

疫苗目的是预防，于个体而言是为了降低感染风险①，以及降低感染之后重症和死亡的风险②；于群体而言是为了巩固免疫屏障③，减轻医疗系统负担④。

抗病毒药物能做到的是②④，无法做到①③。即便有了药物，疫苗的接种及加强接种仍然是非常重要的工作。

但好消息是，随着疫苗接种后免疫屏障的加强，以及越来越多口服抗病毒药物的出现，我们正在逐渐降低新冠疫情造成的破坏力。

还是那句话，药物很重要，但药物不是唯一的答案。

这是一款蛋白酶抑制剂，据辉瑞的公告：^[1]2/3期研究的中期报告发现将住院或死亡风险降低了 89%。

• 纳入研究的患者是有发展为重症的高风险患者
• 如果在症状出现3天内接受治疗，只有0.8%接受治疗的人在第 28 天住院（3/389 住院，无死亡），但是安慰剂组有 7.0% 住院或死亡（27/385 住院，随后 7 例死亡）。
• 如果在症状出现5天内接受治疗，1%接受治疗的人在第 28 天住院（6/607 住院，无死亡），但是安慰剂组为 6.7%（41/612 住院，随后有 10 例死亡）。
• 在截至第 28 天的整个研究人群中，接受PAXLOVID ™的患者没有报告死亡，而接受安慰剂的患者中有 10 例 (1.6%) 死亡。

在安全性方面，治疗组与安慰剂组的差异均有统计学意义：

• 出现不良反应的比例分别为PAXLOVID™ (19%) 和安慰剂 (21%) ，其中大部分是轻微的。
• 在可评估治疗中出现的不良事件的患者中，服用 PAXLOVID ™的患者严重不良时间为1.7%，安慰剂组为6.6%；
• 由于不良事件停药两组比例分别为 2.1% vs 4.1%。

有一说一，这疗效数据是真的漂亮，以我对抗病毒药物的了解，安慰剂副作用更大的话，这安慰剂得是装的啥东西。

这是一款口服的蛋白酶抑制剂，也是目前唯一针对新冠病毒蛋白酶-3CL 蛋白酶-的药物，最初在 2002/2003 年 SARS-CoV 疫情爆发期间开发的一种化合物的前体药物。

这个药物还有两项试验正在进行：

一项针对没有潜在风险因素的人群，另一项针对已经接触过病毒但尚未感染的人群，这些结果可能会在 2022 年第一季度公布。

新冠病毒有两个重要的蛋白酶，即由 NSP5 编码的 3CL 蛋白酶（也称为 Mpro）和 NSP3 编码的木瓜样蛋白酶 (PLpro)。在这两种酶的作用下，多聚蛋白 pp1a 和 pp1ab 发生裂解，产生具有各种功能的蛋白。

PLpro这个蛋白酶在病毒生命周期内具有多种作用，还能调节人体免疫应答，因此可能会是 SAR-CoV-2 的致命弱点，现在在体外试验中筛选出来了一些强效抑制剂，包括GRL 0617和PLpro 抑制剂 6（5-(Acetylamino)-2-methyl-N-[(1R)-1-(1-naphthalenyl)ethyl]benzamide）。

目前市面上的抗病毒蛋白酶抑制剂有利托那韦、阿扎那韦、达芦那韦、博赛泼维、特拉普韦、西咪匹韦、格佐匹韦等等。分别是治疗HIV、HCV的药物，依从性真的没那么好。

还比如在2020年考虑具有抗新冠作用的克力芝，就是一款抗蛋白酶药物的复合制剂。当时有人感染后尝试过，由衷的感叹了一句：这辈子从来没恐艾过，这tm让我恐抗艾药了，恶心、呕吐、头昏脑涨的。

对疫情走势的影响

随着药物、疫苗不断地研发，死亡率肯定会不断地降低，进而感染率应该会不断地出现上升、下降的循环。

如果药物和疫苗能够缩短程到很短的时间，且绝大多数人像感染了流感、感冒、结核等根本不知道自己感染了，新冠病毒的大流行就算是真的结束了，变成了地方流行病，也就是不停的有地方此起彼伏，但不会在全国性大流行。

我其他关于新冠药物的回答：

参考

1. ^ https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate

如果高危患者服用后住院、死亡，不要怀疑辉瑞的药物，只是患者运气不好恰好是那无效的11%。