你认为还有哪些重要研究达到了诺贝尔奖的水平？ 第1页

谢 @知乎科学 和优秀提问 @李翛然 邀

我真心认为这项研究不仅科学意义和实用意义重大，而且研究者克服万难、坚持初心的故事也足够励志。我要说的这位研究者：

研究方向长期被认为没有意义，

在困难重重的研究领域上一直没有多少学术产出乃至被辞退，

因为执着于自己的研究方向而一直没有得到理想的职位，

虽然年薪不足六万美元但却热爱着自己的事业，

不被认可的研究方向竟然成为美国抗疫的重要转机，

然而她自己却认为最值得骄傲的是奥运冠军女儿......

从她身上，我看到了“一箪食，一瓢饮，在陋巷，人不堪其忧，回也不改其乐”的淡泊和平静。

她叫卡特琳·卡瑞蔻（Katalin Karikó），一位一直致力于mRNA技术的匈牙利裔美国科学家。她和搭档德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）对外源性mRNA进行修饰，使之进入生物体后不再诱导严重的免疫反应，并成功进入细胞，引导细胞产生mRNA编码的蛋白质分子用以治疗疾病。而这项研究的成果直接催生出拯救美国的mRNA新冠疫苗。因为他们二人的突出贡献，今年9月24日获得了素有“诺贝尔奖风向标”的拉斯克医学奖。虽然两位学者今年没有获得诺贝尔奖，但我坚定地认为mRNA技术在人类生物医学、药学和生物化学研究史上具有里程碑意义。

关于mRNA疫苗的技术原理，这里简单做一下介绍：

我们知道，有核生物的遗传物质是DNA，生物体的全部性状信息、蛋白质序列都写在里面。在生物细胞生长、分裂过程中要合成构成自身的蛋白质，那么DNA就会通过碱基互补配对原则引导合成一段RNA，因为这段RNA承载的信息是DNA中记录的蛋白质序列，所以称为信使RNA（messenger RNA，mRNA），这个过程称为转录。最后，mRNA会与核糖体结合，从而引导氨基酸单体按顺序缩合成肽链，最后通过一定的加工形成有功能的蛋白质，这个过程称作翻译。从DNA到蛋白质的整个过程被DNA双螺旋结构发现者之一弗朗西斯·克里克命名为“中心法则”（Genetic central dogma）（中考生物知识点）。

而当我们感染了某种病毒的时候呢？病毒会把自己的遗传物质“注射”到宿主细胞内部，然后利用宿主细胞内部的酶系统进行转录（DNA病毒需要这一步）和翻译（RNAB病毒，如新冠病毒的遗传物质本身就像mRNA一样可以直接进行翻译），合成产生的病毒蛋白质会和另外复制的病毒遗传物质组装成新的病毒。最后细胞裂解后释放到细胞外，再去侵染其他细胞。病毒表面的蛋白质和复制过程中宿主细胞膜上的病毒蛋白就可以诱导体液免疫和细胞免疫，从而产生对病毒的免疫力。

那么我们要是直接合成一段特定的RNA注射给患者，利用患者的细胞合成这段RNA编码的蛋白质，不就能够治疗因为基因突变缺乏某种蛋白质所引起的疾病了吗？或者我们可以合成一段特定的病毒蛋白质RNA，引导合成病毒蛋白质，从而诱导体液免疫和细胞免疫吗？

理想很丰满，现实很骨感。请大家注意，“中心法则”中所叙述的全部生物化学反应都发生在细胞内部，细胞自身DNA转录的mRNA是内源性的，病毒RNA虽然是外源性的，但毕竟得到病毒外壳保护，得以进入细胞内。而假如一段纯粹外来的、裸奔的RNA注射到生物体内，却会引起严重的炎症反应，RNA也会被免疫系统降解掉，无法进入细胞内部。这就是mRNA技术医药应用遇到的最大阻碍。

我们故事的主人翁卡瑞蔻很早就被mRNA的魅力所吸引，因为mRNA用于药学目的可以避免修改人体的基因组，从而规避很多未知的风险。而外来导入的mRNA降解后所有生物效应就会解除（除了诱导的免疫反应），这就做到了风险的控制，使之如同药物一样。

然而上世纪八九十年代，学术界已经认识到裸RNA会引起严重的炎症反应，外源性RNA也会被分解，所以认为这是一个实现难度极大且收益尚属未知的领域。钟情于这个领域的卡瑞蔻女士在自己的学术领域收获的只有一次又一次实验失败。

在被天普大学（Temple University）解散了研究团队后，1989年，卡瑞蔻获得了宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的一份工作，研究助理教授。虽然被降级录用，但因为可以继续自己的研究，她还是欣然前往。也正是在这里，她和合作的博士一起首次实现了外源性RNA导入细胞并翻译出蛋白质。这项成果也被应用于心脏塔桥手术的血管。

然而，这些成果并不能让mRNA研究成为一门“显学”，卡瑞蔻女士的一系列科研经费申请都石沉大海。1995年，宾夕法尼亚大学接连将她降职、雪藏，甚至直接不让她进入实验室。这种逆境并未因为宾大主席更替而得到改变，新主席同样认为她的研究毫无意义，并且认为她并不适合出任教职。

当命运把你逼进角落，转机或许就快要出现了。

一个偶然的机会，卡瑞蔻正在使用复印机，遇到了同样使用机器的魏斯曼。科研人员的寒暄大家都懂，无非是“今天天气不错哈”，“您也用复印机？”，“您做什么领域的研究啊？”......

“哦，我正在想研发一种针对HIV艾滋病的疫苗，或许需要利用携带特定遗传信息的mRNA，来诱发人体细胞产生特定病毒蛋白。”

卡瑞蔻女士脱口而出：“我 可 以！！”。

魏斯曼的技术设想恰好就是卡瑞蔻苦心孤诣而且一直得不到重视的技术。而且这种方法已经在心脏搭桥手术上得到了应用。我不知道卡瑞蔻女士当时有没有告诉魏斯曼自己的技术虽然证实了可行性，但一直不被学术界认可。

两位开始合作以后甚至搞清楚了人体免疫系统对外源性RNA识别、诱导固有免疫直至彻底清除的分子机制，然后通过特殊处理的核苷酸或假尿苷替代部分RNA序列的核苷酸，制造出一种“超级RNA”，使之既不会被Toll样受体识别逃过免疫系统的追杀，又能进入细胞引导合成目标蛋白。

其实以现在的眼光看，这个研究移除了mRNA从技术设想到医疗应用的根本技术障碍，即如何让RNA通过人体免疫系统的监视，成功进入细胞发挥作用。然而这篇本应引起轰动的重要科学发现和技术创新在刚发表的那几年并没有引起多少反响。毕竟当时学术界普遍没有意识到mRNA技术的重大意义，在一个他们看来并没有前途的研究方向上一骑绝尘也不过是一种偏执而已。

其实科学史上这样的事情并不鲜见，超前的思想和技术在旧有体系依旧好用的时代就是容易被埋没。比如柴油发动机（压燃式内燃机）的发明人鲁道夫·迪赛尔（Rudolph Diesel），他的时代汽油机已经足够好用，汽车性能也可以满足消费者的基本需求。虽然柴油常温下确实稳定，而且非常便宜，但柴油机自重较大，压燃式内燃机仍被认为完全没有意义。最后迪赛尔也因为自己的柴油机创业失败而破产，最终在渡轮上投海自尽。

好在是金子总要发光，超前的理论技术只需要一个合适的契机就能证明自己。正如如今柴油机在重型车辆、大型发电机上大展拳脚一样，一场突如其来的疫情给了mRNA技术证明自己的舞台。

故事的转机还要从魏斯曼说起。他和卡瑞蔻合作以来科研经费的申请几乎全都石沉大海，正当团队面临断炊之际，他挺身而出去游说制药巨头，其中就包括疫情期间表现亮眼的Moderna、BioNTech两家公司。两位研究者虽然没能得到多少来自于政府和学校的科研资助，好在制药巨头慧眼识珠，给予他们充足的研究经费。

后来的故事大家都知道了，mRNA疫苗成为西方国家对抗新冠疫情的重要转机，从某种意义上说拯救了那些早期消极抗疫导致疫情肆虐到几乎不可收拾的国家。

写到这里，我真的由衷感到卡瑞蔻和魏斯曼的故事非常励志，同时也为迷茫中的人们指明了一个摆脱困境的方法——主动沟通交流：如果不是卡瑞蔻在复印机前的科研人寒暄，她或许就会和这位好搭档擦肩而过。同时，如果不是魏斯曼穷而思变，主动向制药巨头游说，他们二人的研究或许真的要面临断炊。而我们不仅要学习卡瑞蔻四十年如一日的坚持，更要学习她善于与人分享、合作。同时，魏斯曼穷则思变的活络思维也非常重要。

最后，再次向卡瑞蔻女士和魏斯曼先生致以崇高的科学敬礼，预祝他们未来能够获得诺贝尔奖评审委员会的认可。即使他们永远得不到诺贝尔奖，mRNA技术在我看来也是人类改造自我、治疗和预防疾病的实践史上最重要的进步之一。

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  viaxke-yan-jia-su-qi 网友的相关建议: 
      

我理解里，因为中国发展太快了。

这说起来你们可能觉得离谱，但是事实就是这样。大量引入外资和外来技术开始后经济发展太快，在这种高速发展下做技术导向企业就是不可能的，你做技术带来的增长率远远赶不上加了外资杠杆的竞争对手的增长率。

哪怕企业真的技术强壁垒高能活过竞争，企业里的员工也必然要被大量挖角，因为员工在这种环境下理性选择也是赚快钱。2000年赚了1000万的和2000-2020每年100万收入的在2021比资产时前者几乎无悬念完胜的背景下，没人会有心思在一家公司搞什么技术的，必然都是想着快，抄，上，做出影响力，跳槽，收入翻几倍，下一轮。

等中国也一年增长两三个点，利率接近0，普通搞技术的可以30混到60的时候，这种公司反而会更容易生成。

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