加拿大发现秋水仙碱在新冠治疗试验中产生积极效果，秋水仙碱是什么？对新冠治疗作用如何？ 第1页
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俺没啥文化， 初中毕业， 大伙都知道。说到加拿大，俺强答一番，蹭些盐值。
感染新冠 COVID19 以后， 重症的患者体内可能会起免疫风暴。秋水仙碱(Colchicine)在这个场景是作为一个免疫抑制剂和抗纤维化药物起作用，其机制可能是抑制胶原形成 。称之为“重大科学发现”有新闻宣传的意图， 实际上这些药理作用早已为医疗界知晓。
秋水仙素受美國 FDA 認可，主治痛風及家族性布氏桿菌病（亦稱地中海熱），次治皮肤淀粉样变病(AA)及硬皮病。
加拿大发现秋水仙碱在新冠治疗试验中产生积极效果，秋水仙碱是什么？对新冠治疗作用如何？
秋水仙碱(Colchicine)在这个场景是作为一个免疫抑制剂和抗纤维化药物起作用，其机制可能是抑制胶原形成 。
特发性肺纤维化是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病，病变局限在肺部，诊断后的中位生存期 为3～5年，皮质类固醇与免疫抑制剂联合应用是推荐的治疗方法，但疗效较差且副作用比较大。 有研究在临床研究中发现秋水仙碱联合皮质类固醇是治疗特发性肺纤维化早期阶段安全廉价的治疗方案， 在改善呼吸困难方面较单用激素和激素联合环磷酰胺明显，且副作用较小。 秋水仙碱治疗石棉沉着症和特发性肺纤维化的机制发现，使用秋水仙碱治疗的患者呼吸困难指数下降、 复查胸部CT有改善.
秋水仙碱是从秋水仙属植物秋水仙中提取得到的一种生物碱，其最主要作用机制是破坏微管蛋白，阻止有丝分裂的进程。该药最初主要用于痛风的治疗，后发现在家族性地中海热的治疗中也有明确疗效。研究发现秋水仙碱在抗肿瘤中发挥重要作用，在抗肾纤维化、肝纤维化及肺纤维化中亦有不同的疗效。秋水仙碱可减少瘢痕、促进溃疡愈合及抑制成纤维细胞增殖等，在自身免疫疾病的皮肤发作的治疗中广泛应用 。
秋水仙碱 其免疫治疗机制尚未完全明瞭。体外实验研究显示它能调节巨噬细胞、单核细胞和淋巴细胞因子的生成。 在治疗浓度下它可减少中性粒细胞表面选择素的表达，同时抑制中性粒细胞向炎症部位趋化。秋水仙碱能干扰溶酶体脱颗粒降低中性粒细胞的活性、黏附性及趋化性。它干扰细胞间黏附分子及选择素的表达，能阻碍T淋巴细胞活化及对内皮细胞的黏附，抑制炎症反应。秋水仙碱还可通过减少E-选择素、L-选择素及内皮素的表达，多管齐下发挥其抗炎作用。
不良反应：该药物毒性较大，可出现胃肠道不适、骨髓抑制、弥漫性血管内凝血、肝肾功能损害、严重的过敏反应。
治疗指数（therapeutic index，TI），也称为治疗比例（therapeutic ratio）
是要治疗的物质产生治疗效果（Therapeutic effect）需要的量相对于会产生毒性分量的比值。相关的词 therapeutic window 或 safety window 是指药的剂量是在效能和毒性之间平衡的一个范围，希望可以达到产生最大的治疗效果，又不会有不想要的毒性或是副作用的剂量。
在早期的药理学毒性中，治疗指数是用动物来测试，是以半数受试动物死亡的剂量（LD50）除以50%受试者有效的最小有效剂量（ED50），不过现今会用更复杂的毒性终点，例如人类会以（TD50）为准。 上面的 LD 的 L 是致死的缩写，TD 的 T 是中毒。
以前是 Therapeutic Index = LD50 / ED50
现在以人为本是 Therapeutic Index = TD50 / ED50 。
秋水仙碱相对皮质激素来说就象一匹难以驯服的野马， 氯喹也是类似的野马， 它们的治疗指数（therapeutic index，TI）不能给医生足够的信心来放心使用它们。 糖皮质激素引起的副作用相比秋水仙碱可能引起的骨髓損害、貧血或者畸形甚至肿瘤机会要小， 后果也相对容易控制。平时内外科医生用“地米”（地塞米松）就象 6542 一样顺手， 而秋水仙碱、 氯喹的禁忌证太多，不是每个患者都能用的， 医生开这些个药心里不免忐忑。
秋水仙碱毒性：中毒症状与砷中毒（砒霜）类似：中毒后2至5小时出现症状，包括口渴和喉咙有烧灼感、发热、呕吐、腹泻、腹疼和肾衰竭。随后伴有呼吸衰竭并引起死亡。虽然存在各种各样的治疗方法，但现阶段还没有能够应用于临床的解毒剂。
【药理作用】 本品系由秋水仙和滇产山慈菇中提取的一种生物碱。它可以直接作用于细 胞分裂，使纺锤体结构无法形成，阻止有丝分裂，使其停止于 M 期，最终导致 细胞死亡。分裂旺盛的组织细胞最先受到影响。本品可直接作用于骨髓，引起 暂时性白细胞减少或再生障碍性贫血。还可降低体温、抑制呼吸中枢、增加对 中枢神经抑制药物的敏感性；增加拟交感神经药物的反应，收缩血管，和通过 对血管运动中枢的兴奋作用引起高血压；兴奋胆碱能神经，加强胃肠活动，但 有时反而致胃肠道蠕动减慢。早在 18 世纪，本品已用于治疗急性痛风，因它可 以抑制粒细胞浸润和乳酸的生成，起消炎止痛的作用，对急性痛风性关节炎有 特异性作用，用药后数小时关节内的红、肿、痛、热症状即可消失。对一般疼 痛、炎症及慢性痛风均无效，也不影响尿酸的排泄和其在血中的浓度。此外， 本品还是一典型的有丝分裂毒素，有强大的抑制分裂作用。其作用机制是与纺 锤体体微小管蛋白结合，影响纺锤体的形成而阻止细胞的有丝分裂，使细胞核 结构异常导致细胞死亡。对分裂旺盛的作用更强，属周期特异性药物。 【禁忌证】 1.骨髓功能低下者、肝或肾功能不全者禁用。 2.孕妇和哺乳期妇女和小于 2 岁儿童禁用。 【注意事项】 1.年老、体弱者慎用。 2.骨髓造血功能不全者慎用。 3.严重肾、心功能不全者慎用。 4.胃肠疾病者慎用。 5.治疗急性痛风，每个疗程期间应停药 3 天，以免发生蓄积性中毒，患者 疼痛一旦消失立即停药。 6.胃肠道反应是严重中毒的前驱症状，一出现时应立即停药，否则会引起 剧毒反应。 7.治疗期间应定期检查肝肾功能、血常规、造血功能。本品极量为每天 6mg，尽管给药方法不同，但每天剂量不得超过 6mg。 8.为减少静脉炎的发生，可改变给药途径或给药部位。 9.静脉注射本药只限于禁食患者。 【不良反应】 1.骨髓抑制：可引起白细胞、血小板减少，贫血，反应程度与个体差异有 关。 2.胃肠道反应：多见，表现为食欲缺乏、恶心、呕吐、腹胀、便秘，重者 出现肠麻痹。 3.可抑制呼吸中枢，增加对中枢抑制药物的敏感性，增强拟交感神经药物 的反应，使血管收缩。还可以通过对血管运动中枢的兴奋而引起高血压。 4.其他：四肢酸痛、静脉炎，漏出血管外可引起局部组织坏死。
抗纤维化机制 转化生长因子 -β（transforming growth factor-β, TGF-β）家族是由多种细胞分泌的一类多肽生长因 子，与细胞的增殖分化、胚胎发育及胞外基质形成等密切相关，在各个器官的纤维化疾病中均起着举足轻重的作用。 TGF-β 有 6 种异构体，在哺乳类动物体内主要有 3 个亚型 ：TGF-β1、TGF-β2 和 TGF-β3， 分别位于不同的染色体上，其中 TGF-β1 在细胞系中比例最高、活性最强、功能最多且分布最广泛，起主 要的生物学作用。秋水仙碱可以抑制TGF-β1 活性和新生血管形成。 秋水仙碱通过增加炎症细胞因子（肿瘤坏死因子 α 和核因子 κB）的凋亡和降低蛋白表达，抑制平滑肌细胞 的增殖。秋水仙碱通过抑制 TGF-β1 活性，阻止胞外基质的过表达。同时它还能够抑制胶原 mRNA 表达及蛋 白合成分泌，从而减少胶原的产生和沉积。还能抑制成纤维细胞增生等，起到抗纤维化的作用。
特发性肺纤维化是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病，病变局限在肺部，诊断后的中位生存期 为3～5年，皮质类固醇与免疫抑制剂联合应用是推荐的治疗方法，但疗效较差且副作用比较大。 有研究在临床研究中发现秋水仙碱联合皮质类固醇是治疗特发性肺纤维化早期阶段安全廉价的治疗方案， 在改善呼吸困难方面较单用激素和激素联合环磷酰胺明显，且副作用较小。 秋水仙碱治疗石棉沉着症和特发性肺纤维化的机制发现，使用秋水仙碱治疗的患者呼吸困难指数下降、 复查胸部CT有改善.
新闻中的 “秋水仙”
http://world.people.com.cn/n1/2018/0412/c1002-29922715.html
俺没啥文化， 初中毕业， 大伙都知道。 这些内容都是从书上抄来的。 只要多看点书， 俺了解到的东西， 您同样可以知道。
参考：
新型冠状病毒肺炎诊疗方案 试行第八版
http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202008/0a7bdf12bd4b46e5bd28ca7f9a7f5e5a/files/a449a3e2e2c94d9a856d5faea2ff0f94.pdf 慢性间质性肺炎怎么治疗比较好呢？
https://m.120ask.com/baike/art/398424
FIORUCCI E, LUCANTONI G, PAONE G, et al. Colchicine, cyclophosphamide and prednisone in the treatment of mildmoderate idiopathic pulmonary fibrosis: comparison of three currently available therapeutic regimens[J]. European Review for Medical & Pharmacological Sciences, 2008, 12(2): 105-111. MUNTONI S, ROJKIND M, MUNTONI S. Colchicine reduces procollagen III and increases pseudocholinesterase in chronic liver disease[J]. World Journal of Gastroenterology, 2010, 16(23): 2889-2894. PAULDING P. Polymorphonuclear leukocyte motility in vitro: IV. Colchicine inhibition of chemotactic activity formation after phagocytosis of urate crystals[J]. Arthritis Rheum, 2010, 13(1): 1-9. KIM S, JUNG E S, LEE J, et al. Effects of colchicine on renal fibrosis and apoptosis in obstructed kidneys[J]. Korean Journal of Internal Medicine, 2017, 33(3): 568-576.
【未完待续】
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俺知乎阅读总量只有 0.6亿， 远远没跨出一小步 (n<1亿)。盐值持续低迷（3年了还900+），草地匍匐5000米，单膝跪求大家关注，希望借此长 1 点盐值。
“老麦， 大家都说你是笑话、论坛孤儿和神棍。”
“没错。 只有百万分之0.5的读者赞同俺的观点。”
不用谢。
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这种文章还是不要宣传的好，秋水仙碱在国内大量使用，但是这个药治疗剂量和中毒剂量区间太小，而且。中毒不是闹着玩的，死亡率超级高而且没办法的
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秋水仙碱为何物
提到秋水仙碱，接受过九年义务教育的小伙伴应该都至少听说过。这是一种存在于百合科秋水仙中的天然生物碱，最早被发现的生物学功能是抑制真核细胞的有丝分裂。
也正是因为这个功能，所以秋水仙碱在生物学研究、育种和选育等许多领域被广泛应用。就算你不记得秋水仙碱这个初中生物知识点了，你生活中也处处都有秋水仙碱的影子。比如入冬后让妹子们欲罢不能的大草莓（多倍体），个头大生长快阿姨们吃了都说好的工程鲫（四倍体和二倍体杂交而成的不育鲫鱼），都是秋水仙碱的杰作。
秋水仙碱的药理作用
一，抑制有丝分裂
秋水仙碱之所以能够用于制造多倍体动植物，原因就在于其能与微管蛋白的二聚体结合，从而阻止微管蛋白重组，也就阻碍了纺锤体的形成，从而导致染色体复制但不能通过细胞分裂被分配到两个细胞，所以就形成了染色体翻倍的多倍体细胞。
这其实是一种秋水仙赖以自保的毒素，因为很多动物（比如食草昆虫）吃下秋水仙碱后就会出现变态发育终止、不育甚至是因为细胞无法分裂更新而死亡。
所以秋水仙碱可以抑制癌细胞分裂，甚至让癌细胞死亡。在化疗药物的研发取得重大突破前，一度被应用于乳腺癌、宫颈癌、食管癌、肺癌的治疗。现已被弃用。
另外，秋水仙碱可以抑制炎细胞分裂从而辅助抑制炎症反应。
二，抗炎
这个药理作用被应用于痛风急性期的治疗。
中性粒细胞是最先出现在病灶内的炎细胞，他们是体内免疫系统最活跃的哨兵之一。一旦发现有异物（如病原体、尿酸结晶等）就会从血管中爬出，到达战场将其吞噬，同时还会发出警报，召唤更多中性粒细胞来到战场。
比如皮肤伤口的感染，细菌被中性粒细胞发现后就会一路追赶将其吞噬。
但中性粒细胞的吞噬能力毕竟有限，所以还会分泌很多趋化因子吸引更多中性粒细胞一起来吞噬。而且为了让海量同袍快速通过血管壁，中性粒细胞还会分泌很多扩张血管的细胞因子，这就在宏观上导致了红肿发热。可谓是“一支穿云箭，千军万马来相见”。
类似的情形还会发生在痛风急性期。
痛风病人体内尿酸代谢出了问题，血液尿酸水平升高。但好巧不巧，尿酸又是一种微溶于水的物质，所以会在体内结晶析出。这些尿酸结晶逐步积累可以导致痛风石的形成，严重者会让患者肢体残疾。
而在病人体内尿酸水平急剧升高的时候，大量新生的尿酸结晶在体内析出。这些结晶会被中性粒细胞认定为异物，从而对其发起吞噬。并且如同面对细菌那样，还会“一支穿云箭，千军万马来相见”，导致局部红肿疼痛明显。所以痛风患者千万要忌口海鲜和啤酒，否则血尿酸飙升会让患者痛不欲生。
秋水仙碱可以抑制溶酶体的脱颗粒作用，从而降低中性粒细胞的活性、黏附性及趋化性，一方面降低了病灶部位炎细胞的杀伤力，同时抑制了更多中性粒细胞向组织的迁移，起到抗炎症反应作用。
另外，秋水仙碱还可以类似的原理抑制T淋巴细胞的免疫反应，达到抗炎作用。记住这一条，很重要，后面会继续说。
三，抗纤维化
秋水仙碱能够抑制成纤维细胞增生，并抑制胶原蛋白mRNA表达及胶原蛋白合成与分泌。同时还可以增强胶原酶、基质金蛋白酶MMP-1，MMP-9的活性。如此双管齐下，不仅遏制了纤维化的源头，还促进已经分泌的胶原纤维降解，起到一定程度上逆转纤维化的作用。
医学上有多种疾病的本质就是器官的过度纤维化，比如酒精肝、乙肝造成的肝硬化；百草枯中毒、尘肺病引起的肺纤维化；阴茎海绵体纤维化引起的阴茎硬结症等。这些疾病都会用到秋水仙碱。
四，其他。
根据报道，秋水仙碱还有多种次要的药理作用。比如对中枢神经系统、循环系统的影响；对蛋白质代谢的影响等。但这些药理作用要么不精准，要么强度不足，所以很少应用于疾病的临床治疗，仅限于基础研究。
秋水仙碱治疗新冠肺炎的原理分析
加拿大研究人员在加拿大、美国、欧洲、南美和南非对近4488名新冠病毒感染者开展了随机、双盲、安慰剂对照研究。研究团队称，对4159名患者的鼻咽核酸测试已验证了秋水仙碱的功效。其研究发现，秋水仙碱可令住院人数减少25%，呼吸设备使用需求减少50%，死亡病例数下降44%。
新闻中的重点如上述划线内容。无论是住院人数、呼吸机的使用人数还是死亡人数都有明显下降。所以也就是说这个随机对照双盲临床试验发现秋水仙碱可以降低新冠肺炎的严重程度。而且项目负责人塔迪夫(Jean-Claude Tardif)也表示，秋水仙碱可有效预防重大炎症风暴现象，减少新冠病毒引发的相关并发症。
我们已经知道，新冠病毒对人体造成严重的病理损害不完全是依靠病毒的繁殖和对宿主细胞的杀伤。而是通过人体免疫系统的抗病毒免疫诱发炎症因子风暴，导致体内多器官功能受损甚至衰竭，导致严重的并发症甚至是死亡。
新冠肺炎炎症因子风暴发生过程大致是：
新冠病毒感染肺毛细血管内皮细胞，诱导T淋巴细胞过度激活，大量释放炎症因子。同时，被感染的内皮细胞也会参与释放炎症因子。因为短时间内多种、大量细胞都参与到疯狂释放炎症因子的过程中，就会引起体内炎症因子急速飙升，刮起“炎症因子风暴”。其中的肿瘤坏死因子、白介素等就可以诱导多种重要器官（如心脏、肺、肝和肾等）细胞死亡。最终导致重症甚至死亡。
可以理解为新冠病毒非常特殊，被体内的免疫哨兵发现后哨兵疯狂发出求救信号，导致求救信号太强，影响了整个王国的运转。
给人类造成重大灾难的三种冠状病毒无一例外都是通过炎症因子风暴夺人性命。SARS-CoV，MERS-CoV，SARS-CoV-2本身就有亲缘关系，夺人性命的方式也出奇的类似（虽然诱发的炎症因子风暴其中炎症因子种类和量略有不同）。我们在2003年抗击SARS疫情的斗争中大量使用激素冲击法抢救重症患者，其实就是用极高浓度的糖皮质激素抑制体内免疫反应，从而降低体内炎症因子的水平，保住患者性命。
而秋水仙碱就是因其抗炎作用被研究人员注意到，纳入到了大样本的临床研究中（毕竟美洲特别不缺新冠病人）。果然，初步的实验结果是有意义的。
神药诞生意味着新冠终结？并不是
四千多人的临床试验，颇有统计学意义的阳性实验结果，久经临床应用考验的经典药物。似乎战胜新冠指日可待了？
并不是。
首先，药物都有副作用，而秋水仙碱的副作用更多。秋水仙碱是一种作用靶点特别多，所以副作用又多又难控制的药物。毕竟人家本来就是一种植物毒素。在其他疾病治疗的过程中，秋水仙碱的副作用体现在消化道刺激（恶心呕吐、食欲不振和腹泻等）、肝肾损伤和骨髓抑制（可以引起贫血和免疫力低下）。
其中肝肾损伤和骨髓抑制与秋水仙碱的使用剂量显著相关。所以临床上使用都会严格规定服用剂量和服用时间，避免严重的不良反应发生。而这个临床研究的网站并没有披露具体使用剂量，仅仅模糊地向受试者说不良反应发生率，如约2%出现恶心，约3%出现腹痛。
所以后续还需要披露更多实验细节才能确认秋水仙碱是否真的能够降低新冠肺炎的严重程度和死亡率。
其次，就算秋水仙碱有用，对疫情控制也没多大作用。前面提到了，秋水仙碱的作用仅限于降低新冠肺炎患者重症率和死亡率。但只要病人体内还有病毒，就依旧有传染性。如果不通过严格落实疫情防控措施，有效控制疫情扩散，最后感染人数还是会飙升起来。就算秋水仙碱价廉物美，但你总不能给吃奶的孩子、体虚的老人、怀孕的妇女全都吃秋水仙碱吧？！
婴幼儿吃秋水仙碱可能造成器官损伤和发育异常，甚至对生殖细胞造成永久伤害，造成不孕不育；身体虚弱的老人吃了可能直接去世；怀孕妇女吃了直接可能生出畸形儿。想让越战“橙剂”的悲剧再次发生吗？！
我还是老观点，负责任的政府面对疫情绝不会把宝全押在特效药和疫苗上，而是第一时间组织疫情防控，将瘟疫扼杀在摇篮之中。保卫人民群众的生存权、健康权和发展权才是最大的人权。
秋水仙碱的意义
虽然我不认为秋水仙碱对终结疫情有意义，但对于每一个不幸确诊的患者却很有意义。如果临床研究结果真实可信，那么秋水仙碱确实不啻为一种价廉物美的特效药。有效降低重症率和死亡率这一点就已经非常香了。
但使用剂量、适应证和禁忌证绝不能是一笔糊涂账。
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