2月2日,高福院士的研究团队在bioRxiv上发表了一篇关于国药和智飞龙科马两款国产疫苗对于南非新冠突变毒株501Y.V2的逃逸情况验证。
新冠病毒自从全球大流行开始,就产生了好多包括像D614G,以及英国的B.1.1.7还有像南非的501Y.V2等等多种突变毒株,其中最让人担心的是著名的E484K突变,这种突变已经证实对像辉瑞,Moderna和Novavax等疫苗都有一定的抵抗作用。
另有研究显示E484K可能是处于免疫压力之下诱发的新冠病毒的一个新的进化方向。这使得人们对疫苗的保护率产生了担忧。昨天高福院士团队发表的论文显示,包括国药新冠疫苗(BBIBP-CorV )和智飞龙科马新冠疫苗(ZF2001)对包含E484K的南非501Y.V2毒株的中和能力也有所下降,但是下降幅度远低于康复者血浆和mRNA疫苗的下降幅度。
论文中提到,来自疫苗国药产的新冠疫苗(BBIBP-CorV )或智飞龙科马生产的新冠疫苗(ZF2001)接种者的24种抗血清,针对原始的新冠病毒,以及D614突变和南非501Y.V2突变均保留了相当从程度的中合作用。与对原始新冠毒株或D614G突变毒株的滴度相比,几何平均滴度(GMT)略有降低。 对于ZF2001,GMT下降了1.6倍,从106.1(95%CI,75.0-150.1)下降到66.6(95%CI,51.0-86.9)。 而对于BBIBP-CorV,下降幅度也为1.6倍,GMT从110.9(95%CI,76.7-160.2)降至70.9(95%CI,50.8-98.8)。
这一数据,明显优于先前报道的恢复期血浆超过10倍降幅,也优于自mRNA疫苗接受者的抗血清的6倍降幅。
上图是两种疫苗接种者的12份样本针对三种突变病毒的50%中和详细数据。
总结一下,就是国药和智飞龙科马的疫苗对于南非的新冠突变毒株501Y.V2依然保留了较好的中和能力,比mRNA疫苗要好不少。
1.突变的影响
病毒的突变(Mutation)是指基因组中核酸碱基的化学变化。在一次感染中,一个病毒粒子要增殖上百万次,增殖过程中复制发生异常就会造成突变,可以是一个核苷酸的改变,也可为上百上千个核苷酸的缺失或易位突变是概率事件。
新冠属于RNA病毒,RNA病毒不稳定,病毒复制中的自然突变率 ~ 。
在绝大多数情况下,突变会导致病毒死亡。如果病毒突变后可以存活,有的基因突变对病毒没有显著影响,在一些情况下病毒会获得性状改变,如传播能力的变化、致病性的变化、对环境耐受力的变化等等。
2.病毒种群越大、感染时间越长则突变概率越大
(1)种群很大会增大变异概率。
假设病毒在某个患者体内出现可存活变异的几率为,则对于一个数量为n的宿主群体,病毒发生可存活变异的概率为 。即使为很低,只要n足够大, 就趋近于1。
(2)感染时间长有利于突变
俄罗斯女子体内发现18种变异新冠病毒。西伯利亚联邦大学基因组学与生物信息学系教授康斯坦丁·克鲁托夫斯基指出,这项研究工作首次确认了一个事实,即“新冠病毒在一个生物体内长期存在即会导致大量突变的出现”。[1]
3.数据计算
以上分析可以得到病毒总体突变概率和病毒种群数量(感染人数*人均带毒量)和感染时间相关,可以得到
P(病毒突变概率)=f((患者数量*患者平均感染持续时间*患者平均带毒数量),)
另外如果一个患者在完全隔离的环境下被治愈(完全清除病毒),则他体内的突变病毒就被“闷死”了。
P(突变流行概率)=P(病毒突变概率)*(1-P(患者无法传染给下一个健康人的概率))
所以
P(突变流行概率)=f((患者数量*患者平均感染持续时间*患者平均带毒数量), )*(1-P(患者无法传染给下一个健康人的概率))
4.结论
不积极进行疫情防控的情况下,疫情传播面广,病毒种群大,发生突变的可能性也越大。而由于防控不彻底,突变后的病毒很难在传播开前被消灭,突变很容易传开。
如果进行积极防控,社会上感染人数很少,病毒种群较小,突变可能性低。由于“应收尽收”做得比较彻底,突变后的病毒可能传播不开。
自然界中生物个体都有遗传和变异的特性,只有那些具有有利变异的个体,在生存斗争中才容易生存下来,并将这些变异遗传给下一代,而具有不利变异的个体被淘汰。
选择压是进化生态学中的概念,就是指外界环境施加给物种演化方向的压力,不同的外在的压力导致物种向不同方向演化。
假如:一个基因的选择压为0.001,那么一个频率为0.00001的显性基因只要23400个世代就可增加到0.99的频率。
在自然界,当选择压高的时候,在短时期中就可以形成新的品种。
例如在青霉素发明的时候,细菌普遍没有耐药性,在普遍使用抗生素的环境中,少数可以耐药的细菌被筛选出来,成为主流。
“物竞天择、适者生存”。如果某病毒具备能适应环境的特征,传播速度就会显著加快,从而占据主要比例。
研究人员对休斯顿地区两波疫情中的新型冠状病毒结构进行研究发现,一种更具传染性的新冠毒株正主导着最近该地区的疫情。
在第二波疫情中,休斯顿地区99.9%的新冠感染病例都携带这种被称为D614G的变异毒株。D614G指的是在编码刺突蛋白的基因组区域,一种叫做天冬氨酸(D)的氨基酸取代了一种叫做甘氨酸(G)的氨基酸。研究人员发现,感染这种毒株的患者上呼吸道中的病毒载量明显更高,这表明其传染性更强。
休斯顿地区99.9%的新冠感染病例都携带这种被称为D614G的变异毒株。
研究人员还发现,刺突蛋白(目前正在研制的新冠病毒疫苗的主要靶点)的一些区域出现了几处突变,这可能表明新冠病毒正在发生变化,以逃避人体出现的免疫反应。[2]
这次的N501Y突变似乎不能使大多数中和抗体失效,没有影响到疫苗有效性,是个好消息。
但如果不积极防控,病毒能维持很大的种群,那么病毒会源源不断的产生各种各样的可存活变异,变异毒株具有完全不同的性状。
疫苗属于一种较为极端的选择压,如果有某个变异毒株恰巧有耐药性,在大规模使用某种疫苗的过程中这种毒株很可能被筛选出来,并在广泛传播中成为主流毒株,可能导致已有的某种疫苗失效。
在这种情况下,只能重新研制新的疫苗。
所以,只有积极防控避免广泛传播+疫苗免疫的方式才可能真正结束疫情。
目前来看,之前英国变异体的N501Y主要是增加传染性,但真正的威胁是南非和巴西变异体的E484K突变,这可能是目前全世界疫苗开发遇到的最大挑战。
一
还是先说一点基础的知识,新冠病毒通过其表面的S蛋白(spike protein)与宿主细胞表面的ACE2受体相连,更具体一点讲是S蛋白上的受体结合域(RBD),而N501Y等突变就位于这个受体结合域,这个突变让病毒更容易进入宿主细胞,从广义上说就是病毒的传播力增强。
另外有些朋友可能还是不懂N501Y到底是啥意思。其实病毒的各种生理功能,主要就是通过蛋白质实现的,而大家知道蛋白质是氨基酸构成的,你可以把这个氨基酸序列想象成一长串代码,N501Y表示第501个氨基酸原本应该是N(天冬酰胺),但是突变成了Y(酪氨酸)。
二
YouTube上面昨天有个专家直播值得一看(https://www.youtube.com/watch?v=Ja_tLG8CLAc&feature=youtu.be),教授是Sslim Karim,非常非常牛的传染病专家。他在直播中就讲到E484突变在11份康复者血清样本中的9份降低了抗体结合,一些血清样本的中和能力降低了10倍以上,甚至在一些研究当中,发现有4份康复者血清无法中和E484突变。
可见相比于其他突变,E484突变对于新冠病毒S蛋白RBD的改变是比较大的。E484K将原本带负电荷的氨基酸转换为带正电荷的,就像磁铁反转一样,这可能会改变S蛋白与宿主细胞结合的形状,
更加专业的分析,可以看下子陵和王年爽博士写的微博,我这边就不在赘述,他们写得非常全面。
目前最主要的问题在于疫苗对这些突变体是否还有效。Prof. Karim认为疫苗还是有效的,疫苗的作用是非常复杂的,不只是体液免疫(抗体),还有很重要的细胞免疫(T细胞反应),而后者对于变异体仍然有效。疫苗的广泛接种起到了很关键的作用,降低病例数和住院率,这对于疫情防控来说很重要。
三
所以结合目前所有研究,我们所面临的敌人远比疫情之初想象的可怕:它有大量无症状感染者,我们很难将所有的感染者都找到;它可以冷链运输超远距离传播,使得防控远难于SARS;它的各种突变体接二连三地涌现,不断挑战着疫苗的有效性。
一年前的这个时候,「不会人传人」的美梦被彻底击碎;一年后的今天,我们的疫苗已经问世,创造了人类医学史上的最快速度。但我们不知道的是,第二种、第三种E484突变什么时候会到来。
这种感觉,有点像电影《环太平洋》里一只只怪兽从深海中爬出来。
今天,人类共同的敌人是新冠病毒,而人类唯一的竞争对手,是时间。
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这是一个普通的游戏公司,对于真正生活中的英雄最大的支持和鼓励,
不知道各位玩家,在玩守望先锋的时候有没有注意过游戏的宣传语和背景设定,
‘’这个世界,需要英雄!"
守望先锋维护世界和平,与邪恶征战,
但是因为坏人的谣言与人民的导向而走向失落,
是啊,在见义勇为的时候,我们每个人都会迟疑,
如果我们挺身而出,自己身败名裂,甚至生命受到了威胁,怎么办?
然而,这个中国少年,和守望先锋的选择一样,我们要选择正义,
守望先锋的成员在地下活动着,他们活跃在世界各地,
无论是波多黎各,还是埃及,还是大洋彼岸的东方,他们的人数越来越少,伤亡也越来越惨重,
但是他们没有一刻停下自己维护世界和平的脚步,没有豪言壮语,也没有经天纬地,
只是哪怕日行一善,帮助身边的人。
多拉多是个不太平的地方,波多黎各的海水也格外苦涩,
曾经守望先锋的领袖莫里森化名76号士兵,他的任务是夺下敌人的赃物,
但是当坏人向女孩扔出一颗手雷时,莫里森没有迟疑,选择先去救人。
当我们在宣传片里看到,当76号扑向女孩救下了她的时候,
小女孩怯懦地问到,你是我们说的…英雄吗?
而那个曾经的世界英雄指挥官只是淡淡的回答,旧习难改吧,也不再是了。
担担自己身上的灰尘,继续前行。如果他再遇到这种事,他依然会伸出援手。
是的,维护善良和正义,其实只是我们的习惯,
只是我们在面对邪恶的时候,畏惧,恐慌,让我们忘记了正义。
可我觉得,你就是英雄。。。
是啊,看完这个宣传片,每个人都会热血沸腾,
为什么世界有太多的懦弱和犹豫,为什么正义不能得到歌颂。
暴雪的这一壮举,让世界的所有玩家,
记住了有这样一个普通的玩家,和我们一起奋战在正义的路上。
打击邪恶的勇气,一心向上的情怀,发自内心而生的能量,这一切得一切都被我们铭记。
“隐形的纪念躲在心里面
也许吧 也许不会再见
阴天或晴天
一天又一年
风它在对我说莫忘这一切'
这个世界,需要英雄,不是吗?
我理解里,因为中国发展太快了。
这说起来你们可能觉得离谱,但是事实就是这样。大量引入外资和外来技术开始后经济发展太快,在这种高速发展下做技术导向企业就是不可能的,你做技术带来的增长率远远赶不上加了外资杠杆的竞争对手的增长率。
哪怕企业真的技术强壁垒高能活过竞争,企业里的员工也必然要被大量挖角,因为员工在这种环境下理性选择也是赚快钱。2000年赚了1000万的和2000-2020每年100万收入的在2021比资产时前者几乎无悬念完胜的背景下,没人会有心思在一家公司搞什么技术的,必然都是想着快,抄,上,做出影响力,跳槽,收入翻几倍,下一轮。
等中国也一年增长两三个点,利率接近0,普通搞技术的可以30混到60的时候,这种公司反而会更容易生成。