狂犬病是如何一步步“蚕食”人体大脑的呢?
狂犬病病毒(RABV),是一种核糖核酸病毒,弹状病毒科,丽沙病毒属(狂犬病毒属)。
呈子弹形,长160-240纳米,直径70纳米。
拥有双层脂质外膜,外附以糖蛋白突起。
4个血清型(一型为主),中心为单股负链RNA,核衣壳由五种结构蛋白组成。
狂犬病不仅仅可由携带病毒的猫狗传播,包括灵长目、食肉目、翼手目在内的哺乳动物都可以传播狂犬病毒。主要携带者为人、猫、狗、雪貂、鼬獾、貉、浣熊、臭鼬、狐狸、狼、熊、蝙蝠、马等等。[1]
但全球范围内,病犬导致的狂犬病例占99%以上。病犬咬伤发病率15%~30%,病狼咬伤发病率50%~60%.
病毒主要通过抓咬进行传染,但通过密切的体液接触(宰杀、剥皮、切割),也可能导致传染,还有较低的概率以气溶胶的形式,经呼吸道感染。
潜伏期间,病毒并非无所作为,而是不断在伤口中增长繁殖。
受限于感染病毒数量、伤口严重程度,以及人体的免疫力,病毒在不同的情况下增殖速度会有所不同。
通常情况下,狂犬病毒在局部伤口中的停留时间为72小时左右(3天),最长可达2周。[2]
病毒繁殖到一定数量之后,便会传入附近的神经末梢,进行大量传播。
狂犬病毒对神经系统有着极强的亲和力,但无法在血液中传播,所以,病毒在局部停留的时间长短,往往和咬伤组织与神经末梢的距离有关。
病毒在神经轴索中的传播速度平均为3mm/h,传播过程中,向中枢神经作向心性发展。
病毒在神经轴索中的传播时间,往往对潜伏期的长短,有重要的决定作用。病毒传播进入脊索神经之后,会在背根神经节中进行更大规模的繁殖,然后再顺着脊椎往上,侵犯大脑。
通常来说,潜伏期通常1~2月,但如果面部咬伤,且感染病毒多,免疫力低,潜伏期可低至7天以下,最少记录为4天。
但如果所咬部位为腿部,且有足够强的免疫力,潜伏期可超过半年(4%~10%)。甚至可以长达1年(约1%)以上,最长记录为6年。[3]儿童潜伏期,通常短于成年人。
前驱期症状不一,但主要有头痛、发热、疲倦、恶心、食欲不振、全身不适等一系列症状,喉咙出现紧缩感,往往对声音、光线、风等外界刺激十分敏感。
50%~80%的患者,会因为病毒在伤口附近大量繁殖,已经愈合的伤口处存在麻木、发痒等虫类爬行(蚁行感),甚至刺痛的感觉。
前驱期通常只有2~4天,不超过10天。
病毒进入脑干、小脑,患者会因为中枢神经被破坏,开始精神错乱,极度恐惧不安,出现幻觉、谵妄、幻听等症状。典型的怕水、怕风、怕光、怕声,便是出现在这一时期。
患者的迷走神经核、舌咽神经核及舌下神经核受损,当看到水或者听到水声时,便会引起强烈的呼吸道保护性反射,造成长达5分钟的呼吸肌、吞咽肌痉挛,引起极大的痛苦(恐水症出现率为80%)。轻度时声音嘶哑,吐字不清,重度则可能出现窒息死亡。
因为交感神经受损,唾液和汗液分泌会增多。同时因为体温调节机制破坏,还会出现高烧,引起脱水。心脏神经节的损坏,则会出现心血管功能紊乱甚至引起猝死。
随着狂犬病毒不停地繁殖破坏,中枢神经的受损程度增加,患者的各项认知能力都会开始退化,面部表情扭曲,躁动不安,经常失控发狂,大口大叫,甚至出现自残行为。
大脑出现急性弥漫性脑脊髓炎,大脑基底面、海马体,以及脑干和小脑,都出现极其明显的病变——出现嗜酸性包涵体(内格里小体)。
内格里小体是一种硬壳小体,内为狂犬病毒集落。存在于细胞浆内,3~10μm大小
大部分患者,在这个时期,可随时死于中枢神经、呼吸、心脏衰竭,以及高血压或大型中风。
此时病毒通过神经通道,从中枢神经向各个器官大量扩散。
病毒大量出现在唾液等分泌物中,具有极高的传染性。
进入兴奋期之后,已基本没有了什么治疗的可能,通常持续1~3天。
和兴奋期的激烈不同,末期的狂犬病患者往往更为安静,或者出现昏迷状态。
也可出现短暂好转迹象,甚至恢复一定的意识。
但短短数个小时之后,意识便会再次模糊,出现各种瘫痪症状,然后呼吸和心跳很快转弱。皮肤会因为失去血色而呈现湿冷的花纹状,指端则因为失血呈现青灰色。
患者鼻腔流出咖啡色液体,很快死于呼吸、循环系统等全身性的各类衰竭,持续时间,仅仅6~18小时。
狂犬病之所以这么可怕,在于它对神经的破坏,以及发病期带来的高死亡率。
虽然狂犬病毒自身并不顽强,甚至可以用脆弱来形容,它对光、热、紫外线,以及干燥、有机溶剂的抵抗力都较弱,不说强酸、强碱,哪怕使用常见的甲醛、酒精,甚至肥皂水,以及一些消毒剂或者去污剂都能进行灭活处理。[4]
但因为病毒“狡猾”地藏于犬只为首的其它动物身体中,令人防不胜防。
通过人来打疫苗永远是标不治本,真正的关键在于传染源的管控。
前文已经提过,99%的狂犬病都是由病犬引起的。不仅仅在于人类集聚区饲养了多达数亿的犬只,更是有流浪狗泛滥、犬只疫苗注射不到位等各种各样的问题。
一般来说,通过捕杀,对犬只数量进行直接控制,是最常见的做法(中国以前也以这样的做法为主)。
虽然世界卫生组织官方其实并不反对捕杀行为,但也指出,捕杀本身对疫苗防控作用并不大,疫苗注射才是控制狂犬病行之有效的办法。
任何狂犬病得到有效防治的国家,无一不是在犬只管控,以及犬只疫苗注射上做到了相当严格的地步。
这一点来说,中国还有较远的一段路需要走,暂不多提。
从个人的角度来说,首先要尽量避免,接触未注射疫苗(或来源不明)的犬只甚至被咬伤。
如果出现被咬伤的情况下,需要及时注射疫苗。注射疫苗之前,可用20%的肥皂水反复清洗半小时以上,然后用75%的酒精擦洗,再涂上2%的碘酒。这些措施可以最大程度地灭杀伤口中的病毒,降低感染风险。
如果不是伤及动脉(或者血小板过少),通常无需止血和包扎。通过的血液的排流,可以清洗掉组织中的更多病毒。
注射狂犬病毒抗毒血清或免疫球蛋白时,一般在伤口底部或者周围进行浸润处理,这可有效阻断病毒的传播。
通常情况下,还需要注射破伤风疫苗,并进行了防细菌感染处理。
疫苗打得越及时,阻断效果越好,但最晚不能超过前驱期。进入兴奋期之后,基本就没有什么治疗可言。
当前国际上,的确存在数例病发后治好的案列,其中以密尔沃基疗法最为著名。
该疗法,通过诱导昏迷,进行抗病毒治疗。诱导昏迷的状态下,可以限制病毒传播速度,令大脑得到更多的保护,延长存活时间。
存活时间延长之后,便有可能让身体有足够多的时间来产生抗体。然后再用一系列的抗病毒药物进行处理,等到免疫系统有足够的反应之后,再把患者缓醒。
但也有观点认为,密尔沃基疗法当初治疗成功的小女孩,首先感染的是蝙蝠携带的狂犬病毒,“毒性”较弱。其次,女孩的康复,可能主要受益于自身的免疫系统。
而且,密尔沃基疗法几乎没有复制性,犬类传染的狂犬病例,病发患者无一存活。
总的来说,狂犬病病发死亡率依旧几乎100%,当前任何存活的,都是不可复制的个例。
狂犬病(Rabies)是由狂犬病病毒(Rabies virus)感染 引起的一种动物源性传染病。狂犬病病毒主要通过破损的皮 肤或粘膜侵入人体,临床大多表现为特异性恐风、恐水、咽 肌痉挛、进行性瘫痪等,暴露后处置是暴露后预防狂犬病的唯一有效手段。
一、发病机制:
大多数人间狂犬病病例是由于被患狂犬病的动物咬伤 所致,少数是由于被抓挠或伤口、粘膜被污染所致,因移植狂犬病患者捐赠的器官或组织发病也偶有报道,但病毒不能侵入没有损伤的皮肤。人间狂犬病潜伏期从 5 天至数年(通常 2-3 个月,极少 超过 1 年),潜伏期长短与病毒的毒力、侵入部位的神经分 布等因素相关。病毒数量越多、毒力越强、侵入部位神经越 丰富、越靠近中枢神经系统,潜伏期就越短。
二、临床表现:
对于狂犬病暴露者而言,除了罹患狂犬病的风险外,动物咬伤还可以导致各种复杂的外科伤口、可能的严重并发症 12 以及继发的细菌感染。致伤动物不同,所导致的伤口类型、 临床特点以及预后均有所不同。
狂犬病在临床上可表现为狂躁型(大约 2/3 的病例)或 麻痹型。
由犬传播的狂犬病一般表现为狂躁型,而吸血蝙蝠 传播的狂犬病一般表现为麻痹型[25-27]。狂躁型患者以意识 模糊、恐惧痉挛,以及自主神经功能障碍(如瞳孔散大和唾 液分泌过多等)为主要特点。麻痹型患者意识清楚,但有与 吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre Syndrome,GBS)相似的 神经病变症状。GBS 是脊神经和周围神经的脱髓鞘疾病,又 称急性特发性多神经炎或对称性多神经根炎,临床主要表现 为进行性、上升性、对称性麻痹,四肢软瘫,以及不同程度 的感觉障碍。与 GBS 不同的是,狂犬病患者一般伴有高热、 叩诊肌群水肿(通常在胸部、三角肌和大腿)和尿失禁,而 不伴有感觉功能受损。 根据病程,狂犬病的临床表现可分为潜伏期、前驱期、 急性神经症状期(兴奋期)、麻痹期、昏迷和死亡几个阶段。 但实际上发病是一个连续的临床过程,而不是简单的一系列 可以独立分割的表现。
(1)潜伏期:从暴露到发病前无任何症状的时期,一 般为 1-3 个月,极少数短至两周以内或长至一年以上,此时 期内无任何诊断方法。
(2)前驱期:患者出现临床症状的早期,通常以不适、 厌食、疲劳、头痛和发热等不典型症状开始,50%-80%的患 者会在原暴露部位出现特异性神经性疼痛或感觉异常(如痒、 麻及蚁行感等),可能是由于病毒在背根神经节复制或神经 14 节神经炎所致。此时期还可能出现无端的恐惧、焦虑、激动、 易怒、神经过敏、失眠或抑郁等症状。前驱期一般为 2-10 天(通常 2-4 天)。 (3)急性神经症状期:患者出现典型的狂犬病临床症 状,有两种表现,即狂躁型与麻痹型。 狂躁型患者出现发热并伴随明显的神经系统体征,包括 机能亢进、定向力障碍、幻觉、痉挛发作、行为古怪、颈项 强直等。其突出表现为极度恐惧、恐水、怕风、发作性咽肌 痉挛、呼吸困难、排尿排便困难及多汗流涎等。恐水、怕风 是本病的特殊症状,典型患者见水、闻流水声、饮水或仅提 及饮水时,均可引起严重的咽喉肌痉挛。患者虽渴极而不敢 饮,即使饮后也无法下咽,常伴声嘶及脱水。亮光、噪声、 触动或气流也可能引发痉挛,严重发作时尚可出现全身疼痛 性抽搐。由于常有呼吸肌痉挛,故可导致呼吸困难及发绀。 大多数动物狂犬病病例的机能亢进期会持续数小时至数天, 人间狂犬病病例的机能亢进为间歇性,由数个持续 1-5 分钟 的兴奋期组成。患者的神志大多清楚,亢进期之间,患者一 般合作,并可以进行交流。急性神经症状期的其他异常表现 包括肌束震颤(尤其是暴露部位附近)、换气过度、唾液分 泌过多、局部或全身痉挛,以及一些较罕见的症状,包括阴 茎异常勃起或性欲增强,这些体征都与自主神经功能障碍有 关。本期一般持续 1-3 天。 麻痹型患者无典型的兴奋期及恐水现象,而以高热、头 痛、呕吐、咬伤处疼痛开始,继而出现肢体软弱、腹胀、共 15 济失调、肌肉瘫痪、大小便失禁等,呈现横断性脊髓炎或上 升性脊髓麻痹等类 GBS 表现。其病变仅局限于脊髓和延髓, 而不累及脑干或更高部位的中枢神经系统。
(4)麻痹期:指的是患者在急性神经症状期过后,逐 渐进入安静状态的时期,此时痉挛停止,患者渐趋安静,出 现弛缓性瘫痪,尤以肢体软瘫最为多见。麻痹可能是对称性 或非对称性的,以被咬肢体侧更为严重;或者呈上升性,类 似 GBS。眼肌、颜面部肌肉及咀嚼肌也可受累,表现为斜视、 眼球运动失调、下颌下坠、口不能闭、面部缺少表情等。进 而患者的呼吸渐趋微弱或不规则,并可出现潮式呼吸;脉搏 细数、血压下降、反射消失、瞳孔散大。临终前患者多进入 昏迷状态,呼吸骤停一般在昏迷后不久即发生。本期持续 6-18 小时。 狂犬病的整个自然病程一般不超过 5 日。死因通常为咽 肌痉挛而窒息或呼吸循环衰竭。本病在临床上需 与破伤风、病毒性脑膜脑炎、脊髓灰质炎、GBS 等相鉴别。
三、狂犬病的预防建议
(一)暴露前预防
1. 基础免疫 所有持续、频繁暴露于狂犬病病毒危险环境下的个体均 推荐进行暴露前预防性狂犬病疫苗接种,如接触狂犬病病毒 的实验室工作人员、可能涉及狂犬病病人管理的医护人员、 狂犬病病人的密切接触者、兽医、动物驯养师以及经常接触 动物的农学院学生等。此外,建议到高危地区旅游的游客、 居住在狂犬病流行地区的儿童或到狂犬病高发地区旅游的 儿童进行暴露前免疫。免疫程序:第 0 天、第 7 天和第 21 天(或第 28 天)分 45 别接种 1 剂,共接种 3 剂。 接种途径、部位和剂量:肌内注射。2 岁及以上儿童和 成人于上臂三角肌注射;2 岁以下儿童于大腿前外侧肌注射。 禁止在臀部肌肉注射。每剂 0.5ml 或 1.0ml(具体参照产品规 格或产品说明书)。
2. 加强免疫 如出于暴露前预防的目的,则已接受全程基础免疫者无 需定期进行加强免疫。定期加强免疫仅推荐用于因职业原因 存在持续、频繁或较高的狂犬病病毒暴露风险者(如接触狂 犬病病毒的实验室工作人员和兽医)。 免疫程序:接触狂犬病病毒的实验室人员每 6 个月监测 一次血清中和抗体水平;兽医、动物疫控部门等每 2 年监测 一次血清中和抗体水平。当血清中和抗体水平<0.5 IU/ml 时 需加强接种 1 剂。 接种途径、部位和剂量:肌内注射。2 岁及以上儿童和 成人于上臂三角肌注射;2 岁以下儿童可在大腿前外侧肌注 射。每剂 0.5ml 或 1.0ml(具体参照产品规格或产品说明书)。
(二)暴露后预防
四、关于十日观察法
健康且接受过正确的疫苗 接种(至少两次有效的狂犬病疫苗接种记录)的家养犬、猫或雪貂伤人时,如 易于进行 10 日观察,尤其是当伤者在过去的 3 个月内曾经接受过暴露前预防或 暴露后预防免疫治疗时,在确保给予伤者恰当的伤口处理前提下,可推迟加强免疫接种。
指南中47-48页处提到“如果伤人动物在 10 日观察期内保持健康, 或经可靠的实验室使用恰当诊断技术证明该动物未患狂犬病,则可以终止免疫接种。( WHO 及美国 CDC 均推荐 10 日观察法)
但是十日观察法是有前提的
①10 日观察法仅限于家养的犬、猫和雪貂,且伤人动物需有 2 次明确记载有效 的狂犬病疫苗免疫接种史;
②10 日观察法要考虑众多因素,如:暴露地区的动 物狂犬病流行病学、伤口类型、暴露严重程度、伤人动物的临床表现及其免疫 接种状况、伤人动物进行隔离观察的可能性以及实验室诊断的可获及性等。
③ 暴露后预防处置应立即开始,如有可能,应对可疑动物进行识别,隔离观察(外观健康的犬或猫)或安乐死后进行实验室检测,在等待实验室结果或观察期内, 应继续进行疫苗的暴露后预防接种。如实验室检测阳性,应立即进行回顾性风 险评估以确定所有可能暴露人群,并应给予其暴露后预防程序。如可疑动物无 法进行实验室检测或观察,则应给予全程暴露后预防,如果动物经适当的实验 室检测证实未感染狂犬病则暴露后预防可以终止。
资料来源:
我理解里,因为中国发展太快了。
这说起来你们可能觉得离谱,但是事实就是这样。大量引入外资和外来技术开始后经济发展太快,在这种高速发展下做技术导向企业就是不可能的,你做技术带来的增长率远远赶不上加了外资杠杆的竞争对手的增长率。
哪怕企业真的技术强壁垒高能活过竞争,企业里的员工也必然要被大量挖角,因为员工在这种环境下理性选择也是赚快钱。2000年赚了1000万的和2000-2020每年100万收入的在2021比资产时前者几乎无悬念完胜的背景下,没人会有心思在一家公司搞什么技术的,必然都是想着快,抄,上,做出影响力,跳槽,收入翻几倍,下一轮。
等中国也一年增长两三个点,利率接近0,普通搞技术的可以30混到60的时候,这种公司反而会更容易生成。