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关于贺建奎的成果以后会不会得到推应用和推广? 第1页

  

user avatar   lengzhe1984 网友的相关建议: 
      

我失算了,我应该去加魏老师微信的。


泻药,这几天忙的一直没来得及写。

昨天刚好在现场听到魏文胜老师关于基因编辑的一些看法,总体来说魏老师的观点还是偏向于编辑体细胞,这样避免编辑过后的基因污染人类的遗传库。

我也看了 @菲利普医生 的回答,写的很好,解释了我们现有的困难和贺建奎操作的问题。

但我还有一些其他的想说的内容。

我是坚信基因编辑会是人类的未来的一个重要的技术的。它会是我们摆脱自然进化的一把钥匙。

虽然包括CRISPR,Talent,ZNF这些技术在内的基因编辑技术还有各种各样的问题,包括我们现在对于人体基因的研究还存在着太多的盲区。

但我相信,总有一天,也许是未来10年,50年,100年,人类总有一天会完成真正的人类基因组图谱,摸清每一个基因背后所含义,一定能找到一种近似完美的基因编辑手段。

那么,我们势必会对胚胎,或者性细胞进行编辑。

为什么会这么说呢?有两方面的原因。

1,从医学角度来说,我们有太多的遗传类疾病,是无法通过后期对体细胞甚至干细胞编辑来修复的,要想修复必须从胚胎细胞开始。我们每个人都携带者一些“问题基因”,对,每个人都有。那么能不能让我们的基因处于无病状态?我相信这是所有人的追求,哪怕我自己做不到,我也希望我的后代处于一个近似完美的基因状态。这是人类的本能,拦不住的。

2,就是人类进化问题,以前也被很多人问到人类最近的进化好像很慢,好像感觉不到进化带给人类的变化。

其实这里边有2个因素,第一个是生物的进化是非常漫长的事情,可能要放眼到1000年甚至10000年这么久的跨度。

二就是,我们现代医学带来的一些“副作用”。按着自然选择带来的所谓优胜劣汰,我们人类可能很多的致病基因按理说会被淘汰掉的。因为他们在自然界生存很难,就很难活下去,就不会有后代。但是现代医学带来的的解决方法使得很多弱势基因一样能生活,一样可以传宗接代。所以说实在的我们已经脱离了自然选择的进化阶段。

那么下一步能推动人类本体进化的方式是什么?就是我们的基因编辑。

基因编辑被称为上帝的手术刀,或者被某些学者称为触及到了上帝的领域。这个评价其实还是很中肯的,我们只是触及到了上帝的领域,但并没有达到上帝的水平。但这只是现阶段的情况。你跟1000年前的人说人类可以飞到月球上去,他们也会认为这是上帝的手段。

那么假设1000年以后,我们掌握了真正的上帝的技术,我们可以选择自我的进化方向,甚至为了星际移民,去主动的进化适应不同星球、星系的生存状态,选择我的进化方向,这不是科幻电影里的场景,在我看来这是未来的必然趋势。

在未来的社会,人类的概念应该是存在于文明和文化方向上的概念,而并不再是一个物种的概念。可能会有新人类,旧人类,甚至火星人,甚至是M78星云人。只要大家认为自己的祖星是这颗蓝色的星球,大家有着共同的起源,那么大家都还是人类。

所以贺建奎搞的这事确实是草菅人命,但是未来,当真正的基因编辑技术成熟的时候,这势必是一个跨时代的,会引发人类社会大变革性的技术。


user avatar   fu-shi-bo 网友的相关建议: 
      

贺建奎的基因编辑婴儿并不是一个成果,更谈不上推广

就算不追究他他违反了医学伦理和我国法律,单就这项工作而言,也是完全没有达到预期效果。

贺建奎和另外两个从犯胡搞一通的结果是并没有将两颗受精卵的CCR5基因编辑成理想的CCR5-Δ32,而是出现了基因编辑的错误,同时可能造成了尚未可知的基因编辑脱靶。

三人也分别获刑,这里《正道的光》BGM响起。

这场闹剧给作为试验品的两个孩子带来的灾难包括但不限于:

1,其中一个孩子(露露)仍有较高的概率感染HIV病毒;另一个(娜娜)则或许可以免疫HIV病毒,但因为完全丧失了CCR5蛋白,导致其对其他病原体(如西尼罗河病毒和流感病毒)抵抗力严重减弱。

2,基因编辑可能出现未知、不可控的脱靶。也就是说基因编辑工具除了对CCR5基因进行剪切,可能还动了其他基因片段。如果被意外剪切的基因是重要的抑癌基因,那这两个孩子可能会在很小的年纪就患上癌症。而且就算侥幸抑癌基因没被殃及,人体内还有海量的功能性基因,万一被脱靶损伤,还有可能出现其他发育/代谢等多种问题。

============简单回答到此结束,后面是详细分析============

贺建奎的如意算盘

HIV感染人体一定是通过性行为造成的粘膜破裂、血液接触(如输血、伤口污染等)、和母婴垂直传播。病毒进入人体后感染特殊的CD4阳性细胞,并在其中不断复制,最终海量HIV大量杀伤免疫细胞就造成免疫系统的崩溃,患者出现多种机会性感染和肿瘤,最终死于严重感染或者消耗。

CCR5——HIV侵染CD4阳性细胞的“门把手”

我们先来看看人类免疫缺陷病毒(HIV)的结构,在经典的蛋白质-核酸病毒基本结构的外面还包裹着一层类似于细胞膜的脂质层,脂质层上嵌插着用于结合CD4阳性淋巴细胞的特殊蛋白组合(一种类似于蘑菇头的结构),这就是HIV侵染CD4阳性细胞的关键所在。

HIV的蘑菇头主要由gp120和gp41两种蛋白构成,gp120在细胞表面的CD4蛋白引导下与细胞表面的另一种蛋白CCR5(或CCR4)结合,然后蘑菇头就像变形金刚一样发生变形,gp41插入细胞膜结构,引发病毒外膜和细胞膜的融合。(HIV-1/2对应结合CCR5/4)

膜融合后HIV的病毒核心就被注入到细胞内部,经典的逆转录病毒复制就展开了。

所以细胞表面的CCR5是HIV侵染CD4阳性细胞的关键所在,相当于HIV打开细胞膜大门的门把手。

Ps,发现HIV借助CCR5完成侵染的其实就是一位中国学者——邓宏魁[1]当年邓宏魁正在哈佛大学医学院从事博士后研究,重要的研究成果就是这一发现,成为HIV研究过程中重要的里程碑。

邓宏魁教授

如果CCR5蛋白结构异常,HIV就无法借 助其完成侵染。恰好,人类有一种特殊的CCR5基因变异,因为丢失了32个碱基对,即称为CCR5-Δ32,该基因的表达产物就是一种有缺陷的CCR5,相比正常的CCR5少了137个氨基酸残基。也就是说这种门把手是坏的......

A,正常CCR5。B,CCR5-Δ32

欧洲人群中约0.5%的人先天是CCR5-Δ32基因纯合子,完美免疫HIV,另外CCR5-Δ32基因的杂合子也对HIV有一定的免疫力。

所以,CCR5-Δ32基因纯合子完全可以无惧HIV的感染——CD4引导gp120就位,但是gp120始终找不到CCR-5使它变身,等着穿膜的gp41都等哭了

贺建奎的如意算盘就是通过CRISPR-Cas9技术人为的将两枚受精卵的CCR5基因编辑成CCR5-Δ32基因,从而让受精卵发育成的人类个体完全对HIV免疫。

然而......

目前的基因编辑技术不能保证完全稳定

CRISPR-Cas9基因编辑技术是科学家在研究细菌基因组的过程中发现很多细菌基因中的片段和一些病毒或者噬菌体基因完全一致。而这些细菌体内还发现了一种特殊的蛋白质Cas9,这种蛋白质可以配合细菌基因中保存的噬菌体/病毒基因片段将侵入细菌体内的噬菌体基因水解掉。相当于细菌面对天敌噬菌体的一种免疫手段。

这种特殊的防御机制可能是细菌和噬菌体之间长达几亿年的斗法造成的:一些噬菌体侵入细菌后,其自身的基因片段融合入细菌基因组。而细菌中随机进化出的Cas9蛋白则能通过这些片段识别并水解入侵的病毒基因。

这种原理被发现以后立刻引起了科学界的重视,研发出了全新的基因编辑技术。我们只需要知道要编辑的基因序列,就可以设计专门的CRISPR序列,并且在Cas9蛋白的配合下剪切掉目标基因序列。

但也正是因为这种工具识别的是特定的碱基序列,而整个人类的基因组中可能这种碱基序列不是唯一的。目标基因有,其他非目标基因也有。最终可能成功编辑了目标基因,但其他基因的相同序列也被剪掉了——这就是脱靶。

所以现在利用CRISPR-Cas9基因编辑技术培育特定的基因编辑动物时都要广撒网,也就是说制作一大批基因编辑的受精卵,然后这些受精卵发育成成熟个体后再分别检查它们的目标基因有没有被成功编辑,同时其他非目标基因有没有被殃及池鱼。

医学伦理底线不容逾越

2003年发布的《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》明确指出:

第六条 进行人胚胎干细胞研究,必须遵守以下行为规范:
(一)利用体外受精、体细胞核移植、单性复制技术或遗传修饰获得的囊胚,其体外培养期限自受精或核移植开始不得超过 14 天。
(二)不得将前款中获得的已用于研究的人囊胚植入人或任何其它动物的生殖系统。

所以,就算不谈技术是否成功,贺建奎的所作所为也是公然违反相关研究原则的。这种对人类全身细胞基因的编辑是非常不负责任的。

未来基因编辑技术该怎么应用和推广?

任何基因编辑技术应用于胚胎干细胞都是要受到严格伦理管控的,因为这可能造成人类基因库的污染、未知的遗传风险等等。因为胚胎干细胞会最终分化为生殖细胞,让人工编辑过的基因继续繁衍下去。

所以,只要把基因编辑技术应用在不会分化成生殖细胞的成体干细胞(如造血干细胞)就可以了。例如2019年,CCR5的发现者,邓宏魁教授联合解放军总医院第五医学中心陈虎、首都医科大学附属北京佑安医院吴昊合作在《新英格兰医学杂志》公布了一项他们的相关研究。

他们基于CRISPR-Cas9技术编辑了人的造血干细胞的CCR5基因,使之全部转化为CCR5-Δ32,这些造血干细胞分化出的血液细胞(其中就包括会被HIV侵染的CD4阳性T淋巴细胞)。

用这种方法治疗一位患艾滋病和急性淋巴细胞白血病的27岁男性。病人的急性淋巴白血病达到形态上的完全缓解,而且T细胞对HIV病毒呈现出一定程度的抵抗能力,但效率很低。该基因编辑并未发现脱靶效应和副作用[2]

所以,基因编辑技术可以应用于医学临床。但还是要接受监管,要在相关法律法规的框架内,按照医学伦理学的要求开展。

@袁岚峰 老师的话,就是要走正道

看看袁老师的字,不许再说医生的字难看了啊!!

参考

  1. ^ Deng, H., Liu, R., Ellmeier, W., Choe, S., Unutmaz, D., Burkhart, M., … Landau, N. R. (1996). Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1. Nature, 381(6584), 661–666.
  2. ^ Xu L, Wang J, Liu Y, et al. CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2019 Sep 26;381(13):1240-1247.



  

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