新冠病毒已经发生突变了,疫苗研制可能比预想的更难。
4月30日,预印本网站BioRxiv上传了一篇来自美国洛斯·阿拉莫斯国家实验室(Los Alamos National Laboratory,LANL)的研究论文,这篇论文叫做「Spike mutation pipeline reveals the emergence of a more transmissible form of SARS-CoV-2」。科研人员通过对GISAID数据库的4535个新冠病毒核酸序列的分析,发现由于刺突蛋白突变,一种更具传染性的新冠病毒毒株(G614 )在2月初开始在欧洲传播并且迅速蔓延,目前已经成为全球最主要的毒株。
一
上面这段话有一些专业名词,可能听着比较拗口。为了更好地理解全文,我给大家先简单解释一下。
GISAID:全称是「全球共享流感数据倡议组织」,总部位于德国慕尼黑,数据来源于全球14000名研究人员和1500个机构的共享,是目前全球最大的流感及新型冠状病毒数据平台。
在新冠疫情期间,全球各地的科研人员做完病毒的基因组测序,便将数据上传至GISAID,这样通过大数据分析,我们就知道哪种毒株正在哪个区域流行。
刺突蛋白:病毒有其特定的入侵物种,就像一把钥匙配一把锁一样(当然也有万能钥匙可以开很多把锁)。新冠病毒和SARS病毒同属冠状病毒,两者都是利用它们身上的刺突蛋白(Spike protein)与宿主细胞的受体ACE2蛋白连接,从而侵入宿主。而刺突蛋白上的变异,可能会显著影响刺突蛋白与宿主细胞的连接,引起病毒传播力的变化。
例如之前德州大学奥斯汀分校的研究表明,新冠病毒的刺突蛋白和ACE2的KD(解离常数,数值越小亲和力越大)是14.7nM,而SARS病毒的则是325.8nM,这也在一定程度上解释了为何新冠病毒的传染性比SARS更高。
D614G:新冠病毒是一种RNA病毒,而RNA病毒的基因组极易出现突变。由于一个碱基突变,原来614号位点编码天冬氨酸(Asparagine,单字母缩写D)的基因突变成编码甘氨酸(Glycine,单字母缩写G)了,这种突变就简写为D614G,咱们把原来的毒株成为D614(最早在武汉分离出来),把突变后的毒株成为G614(或者D614G)。
另外大家需要知道的一点是,并非所有的突变都有生理学意义,只有极少部分突变可能会显著影响病毒的传播力和致病力。
二
那么,从LANL的这篇文章中,我们能获得的信息有哪些?
首先,G614毒株最早是在今年三月份被发现并上传至GISAID,这比实际出现大约延迟2周左右,在最初上传时,这个毒株只出现了7次。
实际上,各地都有不同的毒株出现。然而后续的跟踪研究发现,研究人员发现G614在三月份时以惊人的速度增长并蔓延至全球。
例如在中国发现H49Y毒株,美国华盛顿发现G476S毒株,冰岛发现A831V毒株,但唯独有G614毒株是全球大面积流行的。在3月1日之前,G614基本集中在欧洲,其他地区所占的比例不大,但是越到后来,G614扩散至全球,比例越来越大。
注意看上面这张图,原始的D614(黄色)逐渐被后来的G614(蓝色)代替,也就是说G614逐渐成为后来许多国家的主要流行株。
这是这一病毒株的规模。我们再看看它的毒力。
大家通过上面的数据也能猜到,它的传播能力肯定是高于普通新冠毒株,实际上的确如此。科研人员发现,原来的毒株D614的侧链可能与相邻原聚体的T859形成氢键,使得S1和S2亚基相连;而G614的突变则会降低S1和S2的作用,使得病毒更易与受体细胞发生融合,增加其传染性。在核酸检测当中,G614显示出了比D614更高的病毒载量。
这一点,和之前李兰娟团队发表的研究有吻合之处,李兰娟团队的研究发现,不同变异病毒株感染Vero-E6细胞,病毒载量差异可高达270倍。
然而让我们感到幸运的一点是,从目前的研究来看虽然G614的传播力更强、病毒载量也更大,但它的毒力似乎没有明显提升,G614D突变并未增加感染者住院的概率。
三
那么,这个研究对于人们来说,最主要的意义是什么?
我个人认为它在提示,新冠疫苗的研发,可能会比我们想象的更加困难。
疫苗的本质是一种抗原,但它没有致病能力(或者非常弱),它会刺激身体产生抗体对抗特定的病原体。现在许多疫苗都是采取病原体的一部分(比如一段核酸、一个蛋白或一个亚基)进行研制。
那么,科研人员自然希望病原体的这一部分尽量稳定,这样疫苗研发的成功率就比较大。这就好比你仅凭着一张照片去机场接人,如果这个人衣服、发型都和照片上一致,那你可能比较容易认出来,反之就困难多了。
同样的,对于比较稳定的病毒,疫苗相对来所好研发。比如同样是肝炎病毒,乙肝疫苗几十年前就已经出现了,但丙肝就没有疫苗,因为乙肝病毒是DNA,而丙肝病毒是RNA,后者极易突变,导致疫苗的研发困难重重。
再比如说流感疫苗,流感病毒也是一种RNA病毒,也很容易突变,每年流行的毒株可能都不一样。所以虽然我们很早就有流感疫苗了,但是流感疫苗也不是一劳永逸的,它需要每年都接种,并且有效率大概只有40%~60%。
回到新冠病毒上面。
大家需要了解的一点是,人类至今为止没有成功研发过任何一支冠状病毒疫苗。SARS过去17年了,至今为止也没有SARS疫苗上市;埃博拉疫苗当时WHO给了最高级别的支持,国际上几个制药巨头全都上了,结果硬是倒腾了六年,世界上第一支埃博拉疫苗才在去年年底上市。
因此新冠疫苗的研发对于全人类来说都是个挑战。然而我们现在发现,新冠病毒的突变也许比我们预想的更多,在短短两个月的时间内,全球以D614病毒株为主的疫情就变成了以G614为主,并且这个突变是位于大多数在研疫苗依赖的刺突蛋白。
这个点突变是否影响到疫苗的成败?这其实是个玄学问题。这就好比,你家汽车的发动机里有一个螺母松动了,会不会影响驾驶呢?没人说得准,有可能你这车继续开个几万公里都没毛病,也有可能没过几天就爆缸了。
最后说几句我自己的想法。初步控制疫情,可以靠国家的严格隔离和做好个人的卫生工作,但长远来看,还是需要依靠疫苗。只有疫苗才能实现真正意义上的「群体免疫」,从而遏制病毒扩散。
新冠疫情已经持续数月之久了,我们早已不是一开始的一无所知了。我们在12月底就完成了病毒基因组测序,我们制定了多版可靠的诊疗方案,我们深入分析了病毒的分子结构,我们获得了多种抗病毒药物的临床数据,我们已经有了高效并且可以大规模测试的核酸试剂盒。
但是无论在任何时候,我们都不要轻视新冠病毒,也不要妖魔化他国的防控策略。目前全人类的头号敌人是病毒,而这个敌人,比我们预想的更加强大。
参考资料:
[1]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.29.069054v1.
[3]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.11.944462v1.
[4]https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.14.20060160v2.
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