全国首个潜在治疗新冠肺炎药物「法维拉韦」（法匹拉韦）获批上市，如何看待？疗效和副作用如何？ 第1页

CDE是不是开挂了？

2014年西非埃博拉疫情暴发的时候，我介绍过这个药物。

法匹拉韦（favipiravir），也称之为T-705，学名：6-氟-3-羟基-2吡嗪羧酰胺。

化学结构：

那么这种药是如何发挥作用的呢？有高中生物底子的应该知道人体的遗传物质是DNA，DNA是脱氧核糖核酸，而流感病毒的基因组是RNA，是核糖核酸。两者唯一的区别是四种碱基上联接的五碳醛糖的不同。下图左边四幅图即为RNA所用的四种核苷：腺嘌呤（A）、尿嘧啶（U）、胞嘧啶（C）和鸟嘌呤（G）。T-705，简而言之就是一种碱基类似物。

作用机制:

“结构决定功能”了。T-705具有什么样的结构就基本确定了它会有什么样的功能了。T-705虽然长的像嘧啶，但是，实验中发现，外源添加嘌呤可以弱化T-705的抗病毒效果，说明T-705在细胞里面是被当做嘌呤来用的。那么既然是嘌呤的类似物，那么人体会不会也错用这个类似物呢？那岂不伤敌一千自损八百？副作用大大的？

上图表示的是T-705抑制人和流感病毒的（脱氧）核糖核酸合成酶的浓度，可以看到，要达到抑制人自己的合成酶的浓度很高很高，而抑制流感病毒的核酸合成酶所需的浓度极低，所以，这种药的副作用应该比较小。为什么呢？【我在只有病毒 DNA 或 RNA 的情况下是否能复制完整的病毒出来？的答案里有提到，这里简单说两句】RNA病毒产生RNA的时候是以它自己的RNA为模板的，而人只有从DNA复制成DNA或者从DNA转录成RNA（回忆起中心法则没有？），而根本不可能从RNA产生RNA。所以流感病毒和人的核酸合成酶是完全不同的体系。所以效果是要好于现在临床上用的利巴韦林的。

而T-705进入细胞后，会被细胞的酶进行三磷酸化（核糖上面加了3个磷酸），这是正常的，因为细胞把这东西当成核苷了，但是下一步时，只有病毒的核酸合成酶误以为这是正常的三磷酸核苷（GTP）， 就把这拿来用了，但不知这东西盖头下是个鬼脸，用了之后就嗝屁了，病毒的千秋万代大业到此戛然而止，更不用提后续的组装、释放步骤了^[1]。另外其他正链RNA病毒上，T-705也被发现有效。

所以，法匹拉韦对冠状病毒有抑制作用是比较可能和明确的。

但是它有它的缺点。

在2017年6月14至16日，国际流感与其他呼吸道病毒性疾病学会与上海公卫中心、复旦大学共同举办了于上海召开的第五届抗病毒学组会议。会议室，中日友好医院的曹彬教授（也是这次瑞德西韦临床三期的中方主持人）汇报了法匹拉韦在重症流感患者的药物动力学的初步结果。

The International Society for Influenza and other Respiratory Virus Diseases held its 5th Antiviral Group (isirv-AVG) Conference in Shanghai, China, in conjunction with the Shanghai Public Health Center and Fudan University from 14-16 June 2017.

Preliminary results of an adaptive study of the pharmacokinetics of favipiravir in patients with severe influenza^[2]

Bin Cao, China - Japan Friendship Hospital, Beijing, China.

Favipiravir is a novel polymerase inhibitor with activity to influenza and many other viruses (Furuta et al., 2013). The pharmacokinetic of favipiravir in critical ill patients with influenza is unknown. This was an open label adaptive study to evaluate the pharmacokinetics of favipiravir in adult patients with severe influenza (defined as PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg or/and requiring mechanical ventilation). The primary endpoint was the proportion of patients with a plasma favipiravir trough concentration above the MEC (20 μg/ml) at all measured time points after the second dose.
A total of 16 laboratory-confirmed influenza-infected participants were enrolled in the trial. The first 16 were dosed at 1600 mg BID on day 1, followed with 600 mg BID for 9 days. The predicted favipiravir concentration was 32.8, 17.4, 15.3 μg/mL, on days 1–3, and 14.9 μg/mL on days 4–10, but the observed concentration was significantly less from day 3 (median value of 35.9, 23.43, 8.6, 8.6 μg/mL at day 2, 3, 7, 10). Only 3 patients (18.8%) had trough concentration > 20 μg/mL. The concentration of oseltamivir remained stable. Possible reasons for the lower favipiravir level include poor absorption, redistribution, and increased metabolism. Additional studies need to be conducted to understand how to dose favipiravir in the critically ill population.

这里面提到一个事——poor absorption, redistribution, and increased metabolism.

也就是法匹拉韦的成药性较差，人体吸收不好。

不过在新冠患者的治疗过程中可以不断试错，拿到更好更稳定的治疗剂量为后续治疗方案提供参考。

小结：法匹拉韦能获批新的适应症——新冠感染。是因为这个药早就在日本获批了，本来就是日本的原研药（另外一个流感的神药巴洛沙韦也是日本研发的）。而瑞德西韦全球并没有批准上市，吉利德都没上市，国内的仿制药怎么可能批准，所以不用阴谋论，我仍然坚持认为瑞德西韦比法匹拉韦的药效要好，但是因为种种因素这个药我们现在不可能批准。

但是也说明法匹拉韦在控制新冠感染上也能发挥作用，所以CDE特事特办。但如果以后在专利没过期的时候拿这个药去治流感，不知道日本会不会跳起来。

参考

1. ^Favipiravir (T-705), a novel viral RNA polymerase inhibitor https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2013.09.015
2. ^Prevention and treatment of respiratory viral infections: Presentations on antivirals, traditional therapies and host-directed interventions at the 5th ISIRV Antiviral Group conference https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2017.11.013