如何看待治疗阿尔茨海默病争议药物 aducanumab 获得 FDA 批准上市？ 第1页

FDA这两年不断在砸自己的金字招牌

近期琐事缠身，抽时间草草写几点拙见。

• EMERGE、ENGAGE 两项研究因中期无效分析终止，到 Biogen 以不完整数据递交上市申请，之后围绕 aducanumab 的争议就不曾停息。去年 FDA 外部顾问委员会几乎一致认为，现有数据不足以证明 aducanumab 临床疗效，争议白热化。然而，争议存在意味着话题并不“非黑即白”，批准或不批准，各有各的道理。所以无论 FDA 是否批准 aducanumab，至少我都不意外。
• FDA 非常聪明，想必认真考虑了多种方案，选择了“加速审批”途径。这一流程的目的是，对于某些严重疾病或未满足医疗需求，允许以“替代终点”（surrogate endpoint）为依据（而非实际临床疗效）批准药物尽早上市。FDA 最终按照中枢神经系统 β 淀粉样蛋白（amyloid β）负担减少为“存在合理因果关系的可能替代终点”（reasonably likely surrogate endpoint），批准 aducanumab 上市，治疗目前仅有对症治疗的阿尔茨海默病（Alzheimer's disease），程序上合情合理。
• 利用“存在合理因果关系的可能替代终点”加速审批上市的药物，必须继续进行以实际临床疗效为终点的临床研究。如果未能验证实际临床获益，FDA 有权撤回上市批准——这些都白纸黑字写入 官方通讯稿。鉴于 aducanumab 话题 敏感性，FDA、Biogen 恐怕不敢马虎，也难以蒙混过关。
• 批准 aducanumab 上市，对于阿尔茨海默病的 β 淀粉样蛋白假说 影响不大。虽然替代终点方面，作为 β 淀粉样蛋白单克隆抗体，aducanumab 已经显示了充分效果，但远未验证其与临床获益之间的因果联系。我们仍然需要更多数据，才能确认这一假说的真伪和地位。根据近几年一系列临床试验数据，我乐观估计这类药物或许有 20% 左右延缓阿尔茨海默病进展速度的疗效。那么，假如阿尔茨海默病真的是一个多因素、异质（heterogeneous）疾病，其他机制假说、药物依旧将继续发展。
• 我不认为 aducanumab 借助“替代终点”上市，会为其他 β 淀粉样蛋白药物上市铺设捷径。aducanumab 是全球第一款获批上市的 β 淀粉样蛋白单抗类药物，也是全球第一款获批上市的阿尔茨海默病疾病修饰治疗药物。在其之前，阿尔茨海默病未满足的医疗需求长期存在。而多款正在临床开发的候选药物，将在接下来几年陆陆续续得到 3 期试验结果。尤其 gantenerumab，正在进行的临床项目完整，包括两项统计效力充分的随机对照研究，疗效终点选用临床认知功能量表。顺利的话，该项目将在 2 年左右获得结果，甚至可能成为最早获得临床疗效证据的 β 淀粉样蛋白类药物，届时医疗格局又将发生巨大变化。如此竞争格局下，想在短期内改用“替代终点”上市新药，意义不大。
• Aducanumab 是有机会重塑整个阿尔茨海默病临床实践（clinical practice）的药物。尽管阿尔茨海默病最早发现、定义都离不开中枢神经系统 β 淀粉样斑块沉积现象，但当前临床实践其实并不要求凭借病理依据确诊。随着专门针对 β 淀粉样蛋白的药物上市，临床工作者势必逐渐将靶点纳入诊疗流程，采取辅助检查（如腰穿脑脊液化验、PET）提高诊断准确率。Biogen 递交上市申请后，一直致力于改进临床工作者的诊断观念，推动病理诊断方法实际应用于临床实际工作。aducanumab 有望提升临床工作者选择病理诊断确诊阿尔茨海默病的意愿，而更准确的诊断不仅提高患者用药有效的可能性，也将反过来促进疾病领域研究。
• 同样，aducanumab 还将提升临床工作者评估疾病进展、治疗效果的意愿。依赖一般印象的判断极不准确，需要严格的临床量表评分。目前，具备资质的量表评分者（rater）全球范围内都属于紧俏资源。更多接受必要培训的量表评分者，将为阿尔茨海默病未来研究带来许多便利。
• 按照 β 淀粉样蛋白假说，越早接受针对性治疗，获益可能越大。aducanumab 上市的下一个问题便是：这类药物能否用于更早期患者（甚至未出现症状患者）预防阿尔茨海默病发病？尽管这些患者也可以通过现有病理诊断手段识别，但考虑到侵入性检查风险和昂贵费用，它们并不适合用作普通人群筛选工具。无论临床试验、临床应用，医学界一直期待阿尔茨海默病廉价、高效的早期筛选工具——盖茨基金会、Apple 在内的许多组织都已经投身其中。
• 药品适应症最终似乎未限制病理确诊和早期阿尔茨海默病患者，这个险 FDA 冒得过大，不够审慎，难免要吃苦头。

我参与阿尔茨海默病药物临床开发的两年多时间里，大多数精力都花在我们临床诊疗工作的基础设施上。疾病认知差，评分人员缺，诊断手段无，是横亘在中国阿尔茨海默病临床研究者前难以回避的巨大困难，需要各方相互协调、通力合作。所以我完全理解 Biogen 研发道路的坎坷，FDA 决定背后的艰辛。

最终 aducanumab 未必能将靶点作用转化为临床获益，但“无动于衷”向来不是人类的习惯。FDA 在自己职责范围内，做出了审评官员认为对阿尔茨海默病领域最有利的决定。至于等到人类征服阿尔茨海默病的那一天，回望今日，如何评价这一举动的历史意义，恐怕只能留待后人了。

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