SARS、新冠为何会引起自体免疫?抗体还是细胞毒性?自体抗体的攻击目标是细胞表面ACE2相关蛋白吗？ 第1页

从对SARS-CoV1感染的既往研究，以及已经发表的针对SARS-CoV2感染的研究来看，免疫系统主要攻击的对象还是被冠状病毒感染的细胞表面表达的病毒Spike蛋白，所以从这个角度抑制病毒复制和阻止已经复制出来的病毒感染更多细胞还是治疗的关键，瑞德西韦（Remdesivir）和重组人ACE2注射剂[GSK-2586881]在目前来说是最有希望的药物。疫苗肯定是最终的解决方案，但是以现在全球的技术，从各个种类的疫苗从开始研究一个新病毒的疫苗到制作出来再到证明有效性，需要很长的时间。

对于重症，关键的问题是一个特殊的现象“细胞因子风暴”（Hypercytokinemia）。同样针对SARS-CoV1感染的既往研究以及针对感染其他动物引起自体免疫炎症的冠状病毒的研究来看，病毒感染单核/巨噬细胞后，激动p38 MAPK，引起其后一系列激酶的激活，抑制了T细胞启动正常的细胞免疫杀死被病毒感染后正在充当“病毒工厂”的细胞，另一方面促进了Th2细胞的生成，引起IL-6和TNF-α等免疫因子的释放，最终加强了细胞间质的渗出和纤维形成，阻止了组织的正常复原，加重疤痕纤维化[1]，这样来看，对付“细胞因子风暴”阻止病毒感染更多单核/巨噬细胞还是第一关键，瑞德西韦和重组人ACE2注射剂治疗，也就是其次才是阻止从单核/巨噬细胞中p38 MAPK活化到最终疤痕纤维化的过程。

P38 MAPK的异常激活也广泛出现在其它很多病毒感染和自体免疫疾病激发的纤维化中[2][3]，并且在阿尔兹海默症的研究中也曾经被作为一个热点的研究靶点[4]。糖皮质激素下游激活的很多靶点也在p38 MAPK机制通路上，而糖皮质激素受体又是p38 MAPK激活下游的靶点，会被p38 MAPK的激活所抑制，存在负反馈调节作用[5][6]。

不过通过p38 MAPK磷酸化抑制剂抑制p38 MAPK激活这个方式本身的问题与糖皮质激素类似的，其虽然不像糖皮质激素一样广泛参与全身能量代谢，但是其抑制的免疫过程太广泛了，有较高的合并细菌感染的风险[7][8]。这导致p38 MAPK抑制剂及其上下游较近靶点的抑制剂，SB-203580、SB-239063、RWJ-67657 等，很少能够进入临床3期研究。

目前已经进入临床3期的p38 MAPK抑制剂只有吸入剂型的ARRY-371797在进行COPD的临床3期实验，或许可以试用短期给药与抑制新型冠状病毒肺炎中的“细胞因子风暴”。

更可行的方案还是p38 MAPK下游一些特异性更强的激酶的磷酸化，例如@杀生丸学长提到、近期柳叶刀又推荐过的针对IL-6的托珠单抗治疗，还有针对PD-1的卡瑞利珠单抗[9][10][11]。

此外，针对IL-4和IL-13的杜比单抗也可能通过多重途径缓解新冠重症“细胞因子风暴”中的炎症和纤维化[12][13][14][15]。

יהוה יברך את סין, יהוה יברך את כולם. אמן, אמן.

(IHUH[Adonai] iborak et Sin, (IHUH[Adonai] iborak et Kulam. Amen, Amen.)

Niyāyishn konin IHUH(Xwadâi) Maham Sina râ rahem dihad. Niyāyishn konin IHUH(Xwadâi) Hame râ rahem dihad. Amen, Amen.

天佑中華，天佑眾人。

参考文献：

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[4] Lee, Jong Kil, and Nam-Jung Kim. "Recent advances in the inhibition of p38 MAPK as a potential strategy for the treatment of Alzheimer’s disease." Molecules 22.8 (2017): 1287.‏

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