恒瑞医药公告「美国 FDA 称无法基于目前的数据批准普那布林 NDA」，释放了哪些信号？原因是什么？ 第1页

一夜蒸发60%的市值，美股真tm刺激。估计之前就已经被人盯上了，等审评结果一出，精准做空。

普那布林此次提交NDA的试验主要基于一项PROTECTIVE-2 三期注册临床试验：

PROTECTIVE-2 phase 3 是一项双盲、主动控制的全球注册研究。本研究旨在作为一项优势研究，比较在21天周期内使用多西他赛、阿霉素和环磷酰胺（TAC）治疗的乳腺癌患者中，plinabulin（40 mg，化疗第1天剂量）+非格司亭（6 mg，化疗第2天剂量）与单药非格司亭（6 mg，化疗第2天剂量）的安全性和有效性。

数据显示：研究达到了主要终点，4级中性粒细胞减少症的预防率在统计学上显著提高（从13.6%提高到31.5%，p=0.0015），并达到了所有关键次要终点，包括严重中性粒细胞减少症（DSN）持续时间和中性粒细胞绝对计数（ANC）最低点。此外，联合用药降低了发热性中性粒细胞减少症（FN）的发生率和严重程度以及FN患者的发病率和住院时间等临床并发症。联合用药的耐受性良好，与单独使用非格司亭相比，联合用药的4级治疗紧急不良事件（TEAE）减少20%以上。

FDA审评结果的原话是：

The FDA’s CRL indicated that the results of the single registrational trial (106 Phase 3) was not sufficiently robust to demonstrate benefit and that a second well controlled trial would be required to satisfy the substantial evidence requirement to support the CIN indication。

个人觉得FDA会拒的原因可能主要是：1）三期入组人数太少，实验组和对照组也就50+患者，一个全球注册临床这个人数也太少了，直接影响数据的说服力；2）虽说是全球多中心临床试验，但是90%的患者来自中国，你要去美国上市，拿这么多中国患者的数据显然也不那么可信。

通常病人在化疗之后，会注射粒细胞集落刺激因子（G-CSF）来促进白细胞生成，增加化疗病人的免疫力。但G-CSF主要是在化疗之后的第二周起作用，化疗后的第1周被认为是“中性粒细胞减少脆弱性空窗期”，超过75%的化疗引起的中性粒细胞减少（CIN）并发症在期间发生，包括发热性中性粒细胞减少、感染、住院和死亡。

普那布林是第一个寻求FDA批准的药物，它有可能通过在第1周内预防CIN的发生和进展来填补这一空窗期。因此，如PROTECTIVE-2 phase 3 研究所示，联合plinabulin和G-CSF可能最大限度地保护患者的整个化疗周期。

在美国，每年有11万名接受化疗的患者在发生CIN后住院，CIN是一种严重的副作用，增加了感染发热（也称为FN）的风险。由于疫情，美国NCCC肿瘤治疗指南扩大了预防性G-CSFs的使用，包括非格司亭，之前是仅仅限于高危患者（化疗FN率＞20%），现在也可以包括中等风险患者（FN率在10-20%之间），以减少与CIN有关的医院/急诊就诊的次数。NCCN肿瘤治疗指南的修订有效地增加了美国每年约46万名癌症患者的化疗市场。

此外，在中国60%的肿瘤患者都是用化疗来治疗的，由此带来的CIN有关患者也非常多。普那布林瞄准的市场确实很诱人，但越是如此宽泛的适应症，审评要求也势必更严格。

普那布林同时也提交了中国的上市申请，现在压力来到了CDE这边了。不过今天2022年新增医保目录出来了，连971这样的“神药”也进了医保，确实刷新三观。说不定普那布林也会有类似的惊喜。

普那布林是恒瑞今年飘扬总复出之后的第一个BD项目，首付款、股权投资以及里程碑付款加起来10亿+，算是一个很大的package了。普那布林被FDA拒了之后，恒瑞第二天开盘之前就出公告澄清自己只是付了首付款，后续股权投资还没交割，反正求生欲还是很强的。只是希望，恒瑞的BD和出海战略不要因为这首战失利就受到影响，该走的路还是要走的。