2021 年诺贝尔生理学或医学奖授予温度和触觉受体的发现者，如何通俗地理解这一成果？ 第2页

2021 年诺贝尔生理学或医学奖因「发现温度和触觉受体」而共同授予美国生物学家戴维·朱利叶斯（David Julius）和美国亚美尼亚裔生物学家阿德姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）。

我们感知热、冷和触觉的能力对生存至关重要，并且是我们与周围世界互动的基础。在我们的日常生活中，我们认为这些感觉是理所当然的，但神经冲动是如何启动的，从而能够感知温度和压力？今年的诺贝尔奖获得者解决了这个问题。

戴维·朱利叶斯（David Julius）利用辣椒素（一种来自辣椒的刺激性化合物，能引起辣的感觉）来确定皮肤神经末梢中对热反应的传感器。阿德姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）利用压敏细胞发现了一类新的传感器，对皮肤和内部器官的机械刺激作出反应。这些突破性的发现让更多研究应运而生，使我们对我们的神经系统如何感知热、冷和机械刺激的认识迅速提高。我们在理解感官和环境之间复杂的相互作用方面曾有着关键缺失，本次获奖者们填补了这一空白。

我们是如何感知世界的？

我们是如何感知环境的，这是人类面临的巨大谜团之一。几千年来，我们感官的基本机制引发了我们的好奇心，例如眼睛如何检测到光，声波如何影响我们的内耳，以及不同的化学物质如何与我们鼻子和嘴里的受体互动产生气味和味道。我们也有其他方式来感知我们周围的世界。想象一下，在一个炎热的夏天赤脚走过一片草坪，你可以感觉到夏日炎炎，微风习习，以及脚下草叶窸窸窣窣。这些关于温度、触觉和运动的印象对于我们适应不断变化的周围环境至关重要。

在 17 世纪，哲学家勒内·笛卡尔设想了将皮肤的不同部分与大脑连接起来的线。这样一来，一只脚接触到明火就会向大脑发送机械信号（图1）。后来的发现表明，存在着专门的感觉神经元来记录我们环境中的变化。约瑟夫·厄尔兰格（Joseph Erlanger）和赫伯特·加塞（Herbert Gasser）因发现不同类型的感觉神经纤维对不同的刺激作出反应（例如对疼痛和非疼痛的触摸的反应）而在 1944 年获得诺贝尔生理学或医学奖。从那时起，人们已经证明，神经细胞高度专门用于检测和转导不同类型的刺激，从而使我们对周围环境有了细微的感知；例如，我们有能力通过指尖感受到表面纹理的差异，或者我们有能力分辨出舒服的温暖和痛苦的炽热。

在戴维·朱利叶斯和阿德姆·帕塔普蒂安的发现之前，我们对神经系统如何感知和解释我们的环境的理解仍然有着一个未解决的基本问题：温度和机械刺激如何在神经系统中转化为电脉冲？

科学在升温！

在 20 世纪 90 年代后半期，美国加州大学旧金山分校的戴维·朱利叶斯通过分析化合物辣椒素如何导致我们在接触辣椒时感到的灼热感，看到了取得重大进展的可能性。人们已经知道辣椒素能激活神经细胞，引起疼痛的感觉，但这种化学物质实际上是如何发挥这种功能的，这是一个未解之谜。朱利叶斯和他的同事们创建了一个由数百万个 DNA 片段组成的文库，这些片段对应的基因在感觉神经元中表达，可以对疼痛、热和触摸作出反应。朱利叶斯和他的同事假设，该库可能包括一个编码能够对辣椒素产生反应的蛋白质的 DNA 片段。他们在通常对辣椒素没有反应的培养细胞中表达了这一集合的单个基因。经过艰苦的搜索，他们确定了一个能够使细胞对辣椒素敏感的单一基因（图 2）。辣椒素感应的基因被找到了！进一步的实验显示，鉴定出的基因编码了一个新的离子通道蛋白，这个新发现的辣椒素受体后来被命名为 TRPV1。当朱利叶斯研究该蛋白对热的反应能力时，他意识到他发现了一个热感应受体，它在人们觉得疼痛的温度下被激活（图2）。

TRPV1 的发现是一个重大突破，这导致了其他温度感应受体的解密。戴维·朱利叶斯和阿德姆·帕塔普蒂安相互独立地使用化学物质薄荷醇来识别 TRPM8，这种受体被证明可被寒冷激活。其他与 TRPV1 和 TRPM8 相关的离子通道也相继被鉴定出来，人们发现它们可被一系列不同的温度激活。许多实验室通过使用缺乏这些新基因的遗传操作小鼠来研究这些通道在热觉中的作用。戴维·朱利叶斯对 TRPV1 的发现是一个突破，使我们能够理解温度的差异如何在神经系统中诱发电信号。

压力下的研究！

当温度感觉的机制逐渐揭晓时，我们仍然不清楚机械刺激如何能够转化为我们的触摸和压力感觉。研究人员以前曾在细菌中发现了机械感受器，但脊椎动物的触觉机制仍是未知的。在美国加州拉霍亚的斯克里普斯研究中心工作的阿德姆·帕塔普蒂安希望找到这个难以捉摸的机械刺激受体。

帕塔普蒂安和他的合作者首先确定了一个细胞系，当单个细胞被微吸管戳中时，会发出一个可测量的电信号。他们推测，由机械力激活的受体是一个离子通道，并且紧接着确定了 72 个编码可能受体的候选基因。这些基因被逐一失活，以发现负责研究细胞中机械敏感的基因。经过艰苦的探索，帕塔普蒂安和他的同事们成功地确定了一个单一的基因，该基因的沉默使细胞对微吸管的戳刺不敏感。一个新的、完全未知的机械敏感离子通道被发现了，并被命名为 Piezo1，这一名字取自希腊语中的压力（í; píesi）。根据与 Piezo1 的相似性，他们发现了第二个基因并命名为 Piezo2。此外，他们发现感觉神经元可表达高水平的 Piezo2，进一步的研究确定了 Piezo1 和 Piezo2 是离子通道，通过对细胞膜施加压力而直接激活（图3）。

帕塔普蒂安的突破使得他和其他小组发表了一系列论文，证明 Piezo2 离子通道对触觉至关重要。此外，Piezo2 被证明在极其重要的感知身体位置和运动（称为本体感觉）方面发挥着关键作用。在随后的工作中，业已证明 Piezo1 和 Piezo2 通道可以调节其他重要的生理过程，包括血压、呼吸和膀胱控制。

这一切都很有感觉！

今年的诺贝尔奖获得者对 TRPV1、TRPM8 和 Piezo 通道的突破性发现让大家能够了解热、冷和机械力如何启动神经冲动，使得我们能够感知和适应我们周围的世界。TRP 通道是我们感知温度能力的核心。Piezo2 通道赋予我们触觉和感觉我们身体部位的位置和运动的能力。TRP 和 Piezo 通道还有助于许多依赖于感知温度或机械刺激的其他生理功能。源自今年获得诺贝尔奖的发现正在进行深入的研究，研究重点是阐明它们在各种生理过程中的功能。这些知识正用于开发慢性疼痛等各种疾病的治疗方法（图4）。

（来源：诺贝尔奖官方新闻稿）

人的大脑相当于电脑的核心处理器，它装在头颅内，对外界的任何信息都是不能第一时间获悉的。

所以它必须发出众多的神经连接到感觉器官，才能获取外部信息。

例如眼睛（视觉）、耳朵（听觉）、鼻子（嗅觉）、舌头（味觉）、皮肤（触觉）。

凡是上过中学，生物课没有当体育课上的，都应该知道神经反射：

当然，中学阶段往往把信号的传入用“感受器”几个字简略概括了。

实际，它是一个相当复杂的生理过程。

还是用电脑来比喻的话，所谓的感受器，相当于电脑的传感器。

人和电脑一样，都是需要先把声、光、热等信号，通过传感器（感受器）转化成电磁信号，然后传输到处理器（高级中枢）进行分析。

就像电脑传感器的基本感知功能分成热敏元件、光敏元件、气敏元件、力敏元件、磁敏元件、湿敏元件、声敏元件、放射线敏感元件、色敏元件，以及味敏元件等十大类型。人体要传输视、听、嗅、味、触等感觉，就必须有相应的受体来进行转化。

例如，眼睛中的视杆细胞和视锥细胞依靠不同的光受体蛋白感知不同的光觉和色觉。

各种物理化学信号（光、声、气味分子、压力、温度）转化成电信号，是一系列复杂的生化反应。

通俗来讲，一般会发生如下过程：

外部信号一刺激，相应的受体结构就会发生改变。没有信号刺激，受体的结构就会恢复。

在受体结构不断改变和恢复的过程中，会进一步影响其它生化反应，最后改变感受器的细胞膜电位，引起神经脉冲。

由于脉冲信号和外界刺激是一一对应的，脉冲信号就像光缆中传导的音视信号一样，包含了我们感受到的任何信息，然后再通过神经纤维接入中枢神经进行处理，于是我们的感官就诞生了。

由于人体内的生化反应相当复杂，在人们还知之甚少的情况下，要了解具体的信号转变机制，完全就是两眼一抹黑（不像现在，一本随便的高校生化教材就能讲得比较明白）。

1969年，研究人员Cosens和Manning在对一种黑腹果蝇突变体进行研究年发现，通过连续光刺激，果蝇的光感受器细胞会出现短暂的、不同寻常的胞内钙离子浓度升高，他们命名为瞬时受体电位，简称TRP^[1]。

后来的各种研究表明，无论神经系统还是其它系统，TRP通道都广泛存在，并负责各种感官反应，无论视觉、温觉、味觉，还是触觉，都和它有关^[2]。

• TRP有着TRPC、TRPV、TRPM、TRPA、TRPP、TRPML，以及TRPN等七个亚族，哺乳动物中除了没有最后一个外，有前面六个。至少在7亿年前，生物就进化出了TRP通道，因为酵母菌中存在TRPY通道。

虽然TRP各亚族的发现，让我们对感官发生的神经机制越来越近，但依旧还缺临门一脚。

1997年，David Julies（戴维·朱利叶斯）另辟蹊径，使用辣椒中的辣椒素锁定了受体TRPV1。

经过进一步研究才发现，TRPV1对高温敏感，本质上就是温度受体蛋白。

David Julies不仅发现了我们吃辣椒会感到辣和热的秘密，也同时揭开了温度感受的生理机制^[3]。

在后来诸多研究者的研究中，不同温度范围的多种TRP通道被发现。

各种温度TRP通道一起被成为ThermoTRP。

不同的香料植物以及温度，与各TRP通路的对应关系：

后来，研究者Ardem Patapoutian（阿德姆·帕塔普蒂安）根据David Julius的思路，与其分别独立发现了寒冷受体TRPM8。

不久，Ardem Patapoutian又发现了机械刺激（触觉）受体PIEZO2^[4]。

可以说，2021 年诺贝尔生理学或医学奖，辣椒功不可没。

David Julies对ThermoTRP具有开创之功，阿德姆·帕塔普蒂安具有重要贡献，他们获得诺贝尔生理学和医学奖实至名归。

但其实，ThermoTRP 各种受体的研究，少不了众多科学家的共通贡献。

例如，2013年，David Julius与程亦凡合作，对全长TRPV1的关闭态和开放态结构进行了解析^[5]。

在科学史上，任何一个领域的重大突破，都离不开一众科学家的努力。

参考

1. ^ Cosens DJ, Manning A (1969) Abnormal electroretinogram from a Drosophila mutant. Nature. 224: 285–287.
2. ^ Kartik V, Montell C (2007) TRP Channels. Annual Review of Biochemistry.76: 387-417.
3. ^ Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D (1997) The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature. 389: 816-24.
4. ^ Kelly, S.; Chapman, R.J.; Woodhams, S.; Sagar, D.R.; Turner, J.; Burston, J.J.; Bullock, C.; Paton, K.; Huang, J.; Wong, A.; et al. Increased function of pronociceptive TRPV1 at the level of the joint in a rat model of osteoarthritis pain. Ann. Rheum. Dis. 2015, 74, 252–259
5. ^ Cao E, Liao M, Cheng Y, Julius D (2013) TRPV1 structures in distinct conformations reveal activation mechanisms. Nature. 504: 113-118.