灭活新冠疫苗和 mRNA新冠疫苗，应该打哪一种？ 第1页

我觉得mRNA疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗是疫苗技术发展的新方向。有选择机会的话，我不会选择技术路线保守的灭活疫苗，我要支持新生事物发展。

但是去年年底让我接种疫苗的时候没得选啊，打了科兴。没有出现印尼媒体报道的“增大、延时、助勃”现象。

原文：一文解答你所有关于新冠的问题

全文一共八个部分，从感染机理、免疫反应，到疫苗再到mRNA载体。当然，我估计很难有人看完，大家可以根据兴趣各取所需吧。

1. 新冠病毒的感染机理

2. 人体的免疫反应

3. 新冠的免疫逃逸

4. 细胞因子风暴与重症

5. 疫苗（灭活、重组蛋白、腺病毒载体、mRNA）

6. 新冠病毒的变种

7. 疫苗的ADE效应

8. 关于mRNA疫苗的补充说明

1

新冠病毒的感染机理

下图是新冠病毒的结构图，里面是他的遗传物质，就是RNA，外面的像皇冠一样的东西是根据病毒遗传物质表达出来的蛋白质，叫做刺突蛋白（spike protein)，也叫S蛋白，这也是冠状病毒名字的由来。

新冠病毒结构[1]

病毒在进入人体之后，需要进入细胞内，才能进行复制和破坏活动。而新冠病毒进入人体细胞的关键，就是S蛋白，它会和人体细胞表面的血管紧张素转化酶2（ACE2）粘附并结合，进而让病毒进入人体细胞内[2]。

ACE2是一种膜蛋白，位于细胞的外表面，主要作用是调节血压。这种膜蛋白，在人体的呼吸系统（鼻、咽、气管、肺等）、眼睛、消化系统、心脏、动脉和肾脏中都存在[12]。

以上器官中，呼吸系统和眼睛直接对外，也是感染新冠的主要途径。而感染新冠之后，之所以多个器官都会出现感染，也是因为ACE2广泛表达于多个器官。

当病毒的S蛋白和人体细胞表面的ACE2结合之后，病毒就会被当成“自己人”，在宿主细胞其他蛋白酶的帮助下，进入人体细胞。

进入人体表面之后，病毒表面的膜被溶解，病毒的遗传物质释放到细胞质内。之后，宿主细胞会提供原料、能量和场所，根据病毒的遗传物质（RNA）来合成病毒的核酸和蛋白质，再将病毒释放到宿主细胞外[4][5][6]。

本来应该正常工作的细胞，现在被病毒强占进行复制，当然也就失去了细胞功能，之后人体就发生病变[25]。

2

人体的免疫反应

新冠病毒进入细胞之后，会进行复制和转录，产生的双链RNA（dsRNA）可以被细胞质中的多种受体识别（因为人体中很少有长的双链RNA[25]）。受体识别病毒入侵之后，通过相互作用，将信号传递给线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)。MAVS蛋白进一步将信号传入细胞核，激活干扰素（主要是I型干扰素）的表达[9][10]。

干扰素可以刺激干扰素刺激基因（ISGs）的表达。一方面，ISGs表达之后的产物可以干扰病毒复制的各个环节，进而达到抗病毒的效果；另一方面，ISGs可以招募和激活其他免疫细胞[9][13]。

在这个过程中，人体会产生炎症反应，也就是参与控制病毒、抑制病毒复制、杀灭病毒感染的免疫细胞在组织里浸润的过程[25]。

之后，感受到召唤的免疫细胞就出动了。

人体主要有两种免疫细胞：固有免疫细胞（先天性免疫细胞）和获得性免疫细胞（特异性免疫细胞）。

固有免疫细胞，包括巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞等。它们的作用主要包括：“巨噬细胞对病毒颗粒的吞噬与降解、浆细胞样树突状细胞在感染部位上千万倍地产生释放I型干扰素、自然杀伤细胞对病毒感染细胞的杀伤等”[14]。

获得性免疫细胞包括T细胞和B细胞，它们是抗病毒的核心力量。

先说B细胞，它的主要作用是生成抗体。

病毒被大量复制和释放之后，会随着淋巴液回流到淋巴结，淋巴结中有大量的B细胞，会释放出大量的抗体，包括特异型和非特异性抗体，其中特异性抗体可以识别入侵的病毒。

不过早期的特异性抗体与病毒的结合能力并不强，之后B细胞经过完全活化和变异筛选，转变为含有大量高亲和力抗体的浆细胞，这一过程需要2周左右。

抗体的作用就是中和病毒，本来病毒是要进入人体细胞的，有了抗体，就会和抗体结合。比如下图，本来病毒上的S蛋白是要和细胞表面的ACE2结合的。有了抗体之后，红色的抗体会与S蛋白结合，这样病毒便无法和细胞结合，也就无法复制和破坏。

抗体中和冠状病毒[15]

然后是T细胞，它的主要作用是杀死感染细胞。

B细胞只能处理细胞外的病毒，对于细胞内的病毒没有什么办法，这个时候需要请出T细胞了。

T细胞也是淋巴系统产生的，在病毒随淋巴液进入淋巴结后，T细胞会识别病毒抗原，经过活化和大量扩增之后，产生病毒特异性T细胞。之后T细胞随血液循环到病毒感染部位，识别并杀死感染细胞。T细胞很强大，病毒感染的最终控制是通过T细胞实现的。

整体上来讲，B细胞负责产生抗体与病毒结合，防止进一步感染，也就是“关门”；而T细胞直接杀死已经感染的细胞，也就是“打狗”。

抗体存在于体液中，所以B细胞的免疫作用叫做体液免疫；T细胞直接作用于感染细胞，T细胞的免疫作用叫做细胞免疫。

当然，在免疫反应中，各免疫细胞的分工其实没有这么明确，它们相互配合，相互增强，可以让免疫系统更好地识别和消灭病毒[25]。

在它们合作的项目之中，最重要的就是抗原呈递（Antigen Presenting）。而完成这个过程的，主要是两种固有免疫细胞，巨噬细胞和树突状细胞完成，所以它们都是抗原呈递细胞（Antigen Presenting Cell, APC）。

APC的作用就相当于人体的巡逻兵，找到抗原之后，它们将抗原吞噬，然后抗原的大部分被分解，留下少数具备强免疫原性的肽段。

这些肽段与细胞之内的主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）结合，结合之后的抗原肽-MHC复合物，被运送到细胞膜表面，以便于被T细胞识别[47][49][25]。

这个MHC主管排异反应，在人体的大部分细胞当中都有MHC。只要是能跟MHC形成复合物的肽段，就能够被识别，从而最后被免疫系统清除。每个人的MHC都不同，对于同种抗原的结合能力也不同，也就造成了每个人的免疫力不同[49][25]。

抗原肽-MHC复合物可以被两种T细胞识别，一种是上面说的，可以杀死感染细胞的T细胞，叫做杀手T细胞（killer T cell），还有另外一种T细胞，叫做辅助T细胞（helper T cell），可以促进上面说得，B细胞的筛选活化和增殖[25]。

这就是整个抗原呈递过程。

在免疫反应完成之后，一部分T细胞会变成记忆T细胞，可以记忆特异性抗原刺激，当机体再次受到抗原刺激的时候，可以迅速响应，消灭感染细胞[16]，这也是打疫苗的原理。

3

新冠病毒的免疫逃逸

正常情况下，人体的免疫系统已经足够把很多病毒清出体内了。然而新冠病毒并没有这么简单，它会阻碍人体的免疫反应。

上面说道病毒在复制的过程中，细胞会产生干扰素，一方面阻碍病毒复制，另外一方面召唤免疫细胞。

而新冠病毒，恰恰会抑制干扰素的产生。新冠病毒的十余种蛋白，会通过多种方式阻断干扰素的上下游信号通路，既阻断干扰素的生产，也阻断ISGs的表达。这使得病毒的复制能力和传播能力增加[9][18]。

当然，如果你自身免疫力够强，还是能够产生足够多的干扰素，可能你感染新冠之后就是轻症患者。但是如果你自身产生的干扰素不够，则有可能发展成为重症[17]。

4

重症与细胞因子风暴

在之前的新闻中，我们经常会看到很多新冠肺炎患者的病情在几天内急速恶化，然后多器官衰竭死亡。细胞因子风暴就是罪魁祸首。

细胞因子是由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥调控作用的一类小分子可溶性蛋白质，其主要包括白介素、趋化因子、集落刺激因子、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factors，TNF)，以及前面提到的干扰素[19][20]。

干扰素是人体抗病毒中的核心细胞因子，前面提到过，干扰素可以招募和激活免疫细胞，其他细胞因子也有类似的功能。

此外，细胞因子还对人体的炎症反应有着调节作用。

细胞因子可以分为两类，一类是促炎性细胞因子，一类是抑炎性细胞因子。顾名思义，促炎性就是促进炎症的发生，而抑炎性就是抑制炎症的发生。

在正常的炎症反应当中，两类细胞因子精密合作。在炎症早期，促炎性细胞因子大量产生，促进机体产生更多的免疫细胞清除病毒；在炎症后期，抑炎性细胞因子大量产生，促使炎症及时消散，防止炎症过度反应损伤自身组织细胞[21]。

然而，当机体免疫功能异常的时候，两类细胞因子的默契配合被打破，促炎性细胞因子大量释放，激活大量的免疫细胞，免疫细胞又大量分泌促炎性细胞因子，如此往复循环，形成正反馈，进而形成细胞因子风暴。

细胞因子风暴会导致多种细胞因子和免疫细胞的聚集，会引发血栓和全身炎症，并最终导致多器官衰竭而亡[19][20]。

而新冠的重要发病机制之一，可能就是细胞因子风暴。新冠病毒在入侵人体之后导致免疫功能异常，进而引发细胞因子风暴。在新冠肺炎的诊疗方案中，也明确推荐监测细胞因子以降低死亡率[22]。

5

疫苗

疫苗的研发基本上是根据人体的免疫反应来的，核心目的就是激活人体的免疫反应，但是不能让人体感染病毒。

疫苗的原理基本上都差不多，就是把抗原（病毒，其实是上面的S蛋白）运入体内，然后招呼免疫系统过来认识抗原，等它下次再来的时候直接干死。

目前所有的疫苗都把S蛋白当成靶点，毕竟识别了S蛋白，就可以产生抗体中和病毒，进而阻止病毒感染细胞。所以S蛋白是必不可少的，剩下需要解决的就是如何把S蛋白送入体内，并且召唤人体免息系统来认识S蛋白。

S蛋白好说，直接携带（灭活疫苗、重组蛋白）或者携带S蛋白的基因片段在细胞内表达（腺病毒载体、mRNA）就可以。

而运送S蛋白和召唤人体免疫系统，主要是由载体和佐剂来完成的。所以疫苗基本上都是靶点（S蛋白）+载体+佐剂的组合，有时候载体和佐剂是同一种物质。

其实只要能引起免疫反应的，都可以叫做佐剂。佐剂的主要功能就是吸附、缓释抗原，刺激细胞因子（包括干扰素）释放，还可以招募巨噬细胞和树突细胞等抗原呈递细胞，促进抗原吸收呈递[26][27]。

简单来说：

灭活疫苗是病毒尸体，直接就含有S蛋白，所以不需要载体，直接注射就行，之后由佐剂刺激免疫反应。

重组蛋白是直接在体外制造S蛋白，注入体内之后由佐剂刺激免疫反应。

腺病毒载体疫苗的载体是腺病毒，它负责把S蛋白基因带入细胞核表达。与此同时腺病毒也是佐剂，它本身就是病毒，可以刺激免疫反应。

mRNA疫苗的载体是LNPs，它负责把S蛋白基因带入细胞质表达。与此同时LNPs也是佐剂，它本身也可以刺激免疫反应。

下面是几种主流疫苗的详细介绍：灭活疫苗、重组蛋白、腺病毒载体、以及mRNA。

灭活疫苗

我们最熟悉的就是灭活疫苗了，主要由我国生产，科兴、国药都是灭活疫苗，优点是工艺传统、副作用小、保存条件低，缺点是需要培养细胞、产能慢，保护力受佐剂限制。

灭活疫苗的原理简单，就是通过化学或者物理手段杀死病毒，然后把病毒尸体注射到体内激发人体的免疫反应。

具体到新冠灭活疫苗，其原理是使用非洲绿猴肾（Vero）细胞进行病毒培养扩增，经β丙内酯灭活病毒，保留抗原成分以诱导机体产生免疫应答，并加用氢氧化铝佐剂以提高免疫原性[23]。

β丙内酯会和病毒的基因结合使病毒失效，病毒也就无法复制了。但是病毒的蛋白质（包括S蛋白）会保留下来，这样一来，免疫细胞就仍然能够识别S蛋白，进而识别新冠病毒。

如果大家还记得上面免疫反应的部分，干扰素的释放，是由于病毒的基因在细胞内复制而引发的，现在病毒已经死了，没办法复制了，也就无法诱导干扰素的产生，也就无法有效地诱导免疫反应。

虽然干扰素还可以通过其他途径产生，固有免疫细胞也可以释放干扰素。但是毕竟少了一个关键来源，免疫反应会弱很多。所以这个时候就需要在疫苗中加入佐剂，增强免疫反应。

人体产生了免疫反应之后，对新冠病毒有了记忆，等到真的新冠病毒入侵之后，就能迅速调集免疫细胞生成抗体以及消灭病毒。

不过，一般灭活疫苗中使用的铝佐剂无法激活CD8+ T细胞（杀手T细胞），这使得灭活疫苗诱发的免疫反应相对较弱[26][27]。

铝佐剂无法诱导CD8+T细胞，也就是说，铝佐剂只能激发体液免疫，无法激发细胞免疫，所以抗病毒效果非常有限[28]。

也正因为如此，一针铝佐剂灭活疫苗提供的刺激时间可能不够，目前为止铝佐剂灭活疫苗均需要打两针[26]。

重组蛋白

这个其实就跟灭活疫苗差不多，只不过是在体外先制造出S蛋白，然后与佐剂一起注入体内[38]。

相比于灭活疫苗直接注入病毒尸体，重组蛋白疫苗的成分更纯净一些。

当然，重组蛋白也需要利用人工培养的细胞来生产蛋白，所以也很难在短期内提升产能。

腺病毒载体

腺病毒载体的疫苗我国也有上市，是康希诺生产的，也就是只打一针的那个疫苗。

这种技术是通过改造腺病毒来实现的，采用的是5型腺病毒（Ad5）。Ad5是一种无害的DNA病毒，不会整合到宿主细胞的基因组上。把Ad5身上的独立复制基因减去，然后再加上新冠病毒的S蛋白基因，Ad5的改造就完成了。

改造完成的Ad5进入人体之后，因为它本身就是一种病毒，自然会表现出病毒的特性，它会进入细胞，然后再进入细胞核，将自己的DNA释放到细胞核内[31]。

之后细胞核内的病毒DNA进行常规的DNA表达，即先经过转录，把DNA变成RNA，然后把RNA剪切成mRNA片段，之后将mRNA片段送出细胞核。mRNA在细胞质里指导蛋白质翻译，产生S蛋白和Ad5的其他病毒蛋白。这些蛋白被细胞分泌到表面，以供免疫系统识别。

DNA转录、剪切和翻译过程[32]

而因为在改造Ad5的时候，切掉了可以自我复制（self-amplifying）的基因，所以Ad5并不会无限复制，也就不会占用宿主细胞的资源和能量，宿主细胞可以正常工作。

新冠病毒的Ad5是切掉复制基因的，叫做非复制型病毒载体。也有不切的，就叫做复制型病毒载体，这种载体可以进行复制产生子代病毒，从而激发更大的免疫反应。当然相应的，就会占用宿主细胞，从而对机体产生影响[30]。

可以看出，Ad5进入体内之后的行为基本还原了普通病毒的行为，除了复制之外。所以Ad5本身就是一种很强的佐剂，可以促进强烈的免疫反应，包括干扰素的分泌和CD8+ T细胞的反应。这就是相对于铝佐剂灭活疫苗很大的优势[26]。

不过病毒载体技术也有自己的缺点，叫做预存免疫。

因为Ad5自己也是一种病毒，在表达新冠S蛋白的同时，它也会表达自己的蛋白，所以它也会被免疫系统识别和攻击。如果疫苗接种者体内已经有了针对Ad5的抗体，那么Ad5还没能把S蛋白的基因松紧细胞就被免疫细胞消灭了，Ad5的感染性就会大打折扣。

比如这次新冠，你打了Ad5载体的新冠疫苗，那么你的体内就已经有了Ad5的抗体。如果下次有了新冠3，你再打Ad5载体的新冠疫苗，免疫效果就会有折扣。

根据2012年的一项血清调查，46%的中国人对Ad5的中和抗体滴度超过200。而这次康希诺在中国的临床试验中，也有一半的志愿者对Ad5的中和抗体滴度超过200。不过尽管如此，病毒载体疫苗仍然能够提供保护作用[26]。

目前采用这种技术的疫苗有中国的康希诺、强生Ad26.COV2.S、阿斯利康的AZD1222以及俄罗斯的卫星V。

注意看强生疫苗的名字，Ad26，可能你已经猜到了什么。没错，强生用的腺病毒是Ad26，这种腺病毒的好处是它在人类中的血清阳性率远低于Ad5。

其中阿斯利康的副作用比较明显，全球已经有多例接种阿斯利康之后的死亡案例。当然，目前的研究结果并没有发现死亡病例跟接种阿斯利康有明显关系[29]。

不过，最近有一篇送审的德国研究论文，讨论了阿斯利康接种者更容易产生血栓的可能原因[32]。

因为新冠是RNA病毒，RNA病毒并不进入细胞核，而是在细胞质内合成双链，然后转录翻译。

而Ad5是DNA病毒，它是要进入细胞核进行转录、剪切和翻译的。在剪切过程中，就可能因为剪错而产生错误的mRNA，这种mRNA翻译出来的S蛋白就是变异S蛋白。这种变异S蛋白会和血管内壁的ACE2结合，引发炎症，进而导致血栓。

mRNA

mRNA全称是messager RNA （信使RNA），是一种RNA。这个mRNA，就是上面腺病毒载体疫苗部分说过的，在细胞核里，经过RNA剪切得来的，用于翻译S蛋白的一小段核酸。

人体每天会产生多种蛋白质，自然就会产生无数的mRNA，它们在完成翻译任务之后，就会被人体迅速分解，为合成新mRNA准备原料。

mRNA疫苗里的mRNA，跟其他的mRNA一样，只不过它是专门用来翻译新冠病毒的S蛋白的。

上面讲的腺病毒载体之所以在细胞内走了病毒复制的全过程，是因为它是个DNA病毒，S蛋白基因被加在了它的DNA上，所以它要先进入细胞核，然后转录、剪切、形成mRNA，最后翻译出S蛋白。

而mRNA直接就可以在细胞质里翻译S蛋白了，不进入细胞核，也就比腺病毒载体节省了许多步骤。

mRNA疫苗进入细胞翻译蛋白质并运送到细胞表面供免疫系统识别[48]

因为mRNA是纯人工合成的，所以我们可以控制它到底能不能自我复制。自我复制mRNA疫苗的好处就是可以以减少接种剂量，目前有能够自我复制的mRNA疫苗正在临床试验中，不过辉瑞和莫德纳的mRNA疫苗均不能自我复制[39]。

mRNA的原理很简单，但是实际操作上有很多难题。

首先mRNA本身不稳定，易降解。其次，与体内自然产生的mRNA不同，疫苗中的mRNA作为外源性RNA会被体内的免疫系统识别。所以，需要给mRNA找一个高效的投递载体[37]。

常用的载体有病毒和非病毒，某些单链RNA病毒可以用于mRNA的投递，但是因为病毒载体本身就有免疫原性，容易引起预存免疫，比如上面说的腺病毒载体，所以一般都用非病毒载体[37]。

新冠mRNA疫苗普遍采用的就是非病毒载体——脂质纳米粒（Lipid nanoparticles，LNPs）。除了有效递送mRNA之外，LNPs本身也是一种非常好的佐剂，可以很好地激发人体的免疫反应[34]。

因为LNPs不是病毒，也没有病毒蛋白质，所以它招呼过来的免疫细胞不会记住它，只会记住在疫苗注射出的S蛋白。所以以后仍然用LNPs进行递送也不会产生预存免疫。

目前LNPs已经成为mRNA疫苗的常用载体，广泛应用于基于mRNA的癌症免疫治疗和预防病毒感染的疫苗领域[37]。

安全性方面，mRNA的半衰期很短，非常不稳定，虽然疫苗里的mRNA经过改造可以持续更长时间，但也就是几个小时。几天之后mRNA疫苗就会从体内消失[35][36]。而且mRNA不是DNA，也根本无法进入细胞核，自然也就无法整合到人类的基因组中。

相比灭活疫苗和蛋白重组疫苗，mRNA不需要细胞培养，可以快速增加产能，病毒变异也可以迅速调整合成新的mRNA，应变性强[37]。

当然，mRNA疫苗的缺点就是保存运输的条件很高（因为mRNA和LNPs都不非常不稳定），很多国家的冷链运输可能不足以胜任，比如辉瑞的疫苗，需要在-70摄氏度的条件下运输和保存。

6

新冠病毒的变种

自新冠病毒爆发之后，已经有好几轮变种了，有南非的、英国的，还有最近特么火爆的印度变种。

因为新冠病毒是RNA病毒，而RNA自身的不稳定性就决定了这种病毒的基因很容易发生突变。如果发生突变的基因很关键，就会导致一个流行变种的产生。

其实新冠也可以算是非典的一个大变种，只不过变得比较厉害。非典病毒和新冠病毒非常相似，不同的是，新冠病毒的S蛋白上发生了几个关键突变，使得新冠病毒的S蛋白与ACE2结合的能力大大加强了（提高了10-20倍）。所以新冠病毒相较于非典，也有着更强的传播性[2][3]。

S蛋白与ACE2的结合并不是从头到脚完全结合，而是有一个结合区域，叫做RBD（受体结合结构域，receptor binding domain）。在RBD区域发生的关键突变，才可以改变S蛋白和ACE2的结合能力，进而改变病毒和细胞的结合能力。

新冠病毒的S蛋白，每一个单体中有1300多个氨基酸，其中300多个构成了RBD[3]。

病毒结构[53]

上面提到的，新冠病毒相较于非典的突变，就是发生在RBD上的[2]。而2021年初流行的英国、南非和巴西变种，还有最近爆发的印度变种，都有发生在RBD上的突变[7][8]。

发生在RBD上的突变，势必会影响了疫苗的保护率。因为目前的疫苗靶点就是S蛋白，有的疫苗甚至直接把RBD当成靶点。

比如辉瑞其实一共有两款疫苗，一种上面的mRNA是翻译整个S蛋白，一种上面的mRNA只翻译RBD区域。最后因为第一种的副作用更小，选择了第一种翻译整个S蛋白的BNT162b2[45]。

那么既然疫苗是根据原来的S蛋白（或RBD）设计的，由疫苗激发的抗体自然是与原来的S蛋白结合地更好。现在变种病毒的S蛋白突变了，可能与抗体的结合就没那么好了。

当然，并不是说疫苗就没用了。

病毒为了保证能够入侵细胞，所以不能大规模突变，如果大规模突变，RBD大变样，不光跟抗体结合不了了，跟细胞表面的ACE2页结合不了了，这病毒就废了。

所以病毒突变，就只能是少数位置突变。那么这种情况下，疫苗产生的抗体可能还会和病毒中和，只不过可能效果没那么好了。以前抗体可能直接把病毒就能包裹起来，现在可能会露个口，还能在一定程度上感染细胞。

即便如此，产生的抗体也可以极大地拖延病毒的复制和感染，为自身免疫提供时间，所以一般也不会发展成重症。这就是为什么依然要打疫苗的原因。

下面是最新的针对变种的疫苗表现数据。接种两针辉瑞疫苗之后，针对alpha (英国变种）、beta（南非变种）和delta（印度变种）的保护率都超过了70%。当然，如果只打了一针，那保护率会差得多[50]。

各种疫苗针对变种的保护率(两针)[50]

各种疫苗针对变种的保护率(一针)[50]

目前没有灭活疫苗针对变种的数据，不过根据之前广州爆发的印度变种来看，灭活疫苗和腺病毒疫苗对于重症的防护率还是明显的[54]。

7

疫苗的ADE效应

ADE是英文（Antibody-Dependent Enhancement），中文是“依赖抗体增强效应”。

简单来说，ADE效应就是指已经打了疫苗或者已经康复的病人，在面对病毒变种的时候，会产生更加严重的病情。能够产生ADE效应的最典型的病毒就是登革热。

登革热有四个亚种，如果你感染了A型，那么大概率你是没事的，会很快康复。但是如果你接下来又感染了B/C/D型，你就会很容易发展成重症，死亡率大大提升。打了针对A型的疫苗也是一样的道理。

前面免疫部分说过，感染病毒（或者打了疫苗）之后，免疫细胞可以产生抗体，抗体识别病毒，中和病毒，然后免疫细胞过来清除病毒。正常情况下，抗体的作用就是认出病毒、缠住病毒使其丧失杀伤力，然后免疫细胞过来补刀。

而如果病毒变异恰好可以引起ADE效应的话，抗体仍然可以认出病毒，缠住病毒，但是却无法使病毒丧失杀伤力。

这个时候，抗体就从信号兵变成了带路党。过来补刀的免疫细胞就容易被反杀。一方面病毒仍然在飞速复制，另外一方面免疫细胞也被感染，又加速了病毒的感染速度，从而使病情迅速恶化。

这些能与病毒结合、但是却无法中和病毒的抗体，叫做叫做非中和抗体（或者是结合力弱的中和抗体），ADE效应主要就是由这些抗体引发的[51][52][53]。

需要指出的是，结合是结合，中和是中和，是两回事。只有结合到病毒的靶点（RBD）上，才能中和，否则就只是结合。

非中和抗体之所以无法让病毒丧失杀伤力，主要是因为它无法与病毒的靶点结合，比如新冠病毒通过RBD和会与细胞上的ACE2结合，RBD就是靶点。

如果抗体能够结合病毒上的RBD，那么就算是中和抗体了。如果抗体结合到病毒的其他部位，这个时候病毒的RBD还露在外面，可以继续感染细胞，这个抗体就是非中和抗体。

比如登革热病毒，你感染了A型之后，体内产生了可以中和A型的抗体，这种抗体仍然可以和B/C/D型结合，但是不能中和，对于B/C/D型来说就是非中和抗体。之后如果你再感染B/C/D型病毒，就会引发ADE效应。

当然不是所有的病毒变异都会引发ADE效应，病毒的突变，必须要突变得恰到好处，也就是以前的抗体，正好能够继续与新病毒结合，但是不中和。

如果病毒突变多了，以前的抗体不仅无法中和病毒，连结合都结合不了了，虽然不能阻碍病毒感染，但是也无法加速病毒感染；如果病毒突变少了，以前的抗体仍然能够中和病毒。

从引发ADE效应的这个角度来讲，安全性上，RBD靶点mRNA疫苗>S蛋白靶点mRNA疫苗>灭活疫苗[51]。

RBD靶点的疫苗，只能产生中和RBD的抗体，如果变异病毒的RBD突变了，这些抗体就不会结合病毒，最多也就是疫苗无效，不会加重感染。

而如果是灭活病毒，那么可能免疫系统不仅会产生中和S蛋白的抗体，还可能会产生结合其他蛋白的抗体。那么如果新病毒中S蛋白突变了，旧抗体无法中和S蛋白，但是还可以结合其他蛋白，这时候旧抗体相对于新病毒就成了非中和抗体，就有产生ADE效应的可能。

当然，科学家在设计疫苗的时候，有很多方法可以避免ADE效应，比如提纯病毒或者是一些生物手段避免抗体给T细胞当带路党[51]。

根据目前的研究，新冠病毒目前只有有产生ADE的可能性，还没有确凿的证据证明会产生ADE效应，需要等待进一步的研究[53]。

不过仍然要尽快接种疫苗，尽快消灭新冠病毒。否则每变异一次，就相当于抽一次彩票，尽管概率低，但是如果不幸抽中了，就会引发严重后果。

8

关于mRNA疫苗的补充说明

其实写到这呢，我已经查资料查得老眼昏花了。

本来对于新冠病毒和mRNA疫苗我只是了解一个大概，再选择疫苗方面，我一看mRNA很快就分解了，再加上保护率高，就打了辉瑞的biotech。

结果随手翻知乎的时候看到了一个另辟蹊径的回答，在大家都说mRNA的时候，他把重点转向了LNPs，说LNPs是人造病毒，并且会在体内四处乱窜，更有可能破坏免疫系统。

这可把我吓坏了，毕竟我前面的关注点一直在mRNA上，想当然地认为载体和佐剂都不重要，会被人体很快分解排出。经他这么一说，吓得我赶紧四处查找关于LNPs毒性和副作用的研究。

结果发现，这哥们基本属于看了个文献摘要就编出一个恐怖故事类型的……但他又不像是恶意造谣，毕竟洋洋洒洒写了一万多字。

他引用了一篇2013年MIT在《Nature》上发表的论文，题目是“Efficiency of siRNA delivery by lipid nanoparticles is limited by endocytic recycling”[40]。

这篇论文主要是说SiRNA使用LNPs的递送效率问题。SiRNA也是一种RNA，可以被当做药物使用来抑制一些蛋白的表达[41]。前面说过LNPs是一种非常好的载体，在新冠疫苗之前，它的主要任务是把SiRNA送进细胞。

这哥们在文章里面看到这么一句话：

“SiRNA delivery is substantially reduced as ≅70% of the internalized siRNA undergoes exocytosis through egress of LNPs from late endosomes/lysosomes.”

然后就直接说，进入细胞的LNPs，大部分都被细胞吐出来了。这LNPs可成神仙了，进出自由，在体内乱窜，干扰免疫系统。

首先呢，这哥们是默认了SiRNA被细胞吐出来的时候，外面仍然包裹着LNPs。然而，就在这篇文章里，人家已经写明了，大部分的LNPs在细胞内部已经被分解掉了，吐出去的只是SiRNA而已。

那么吐出去的既然是RNA，就不用担心了，它结构本来就很不稳定，很快就会被分解了。

况且，现在的LNPs重点都是要提高递送效率，想方设法让LNPs在细胞内分解，不然里面的mRNA放不出来还怎么表达S蛋白。

至于这哥们提到的其他问题，也都是差不多的谬误，就不一一列举了。

不过客观上说，LNPs的确是有一定的毒性[42]（[42]也是说lNPs递送问题的，详细叙述了LNPs的内吞和外吐，主要是图解做的不错。里面提到了一句，人工的可离子化脂质（ionizable lipids，是LNPs中的L）有一定毒性）。

在2021年，有一篇论文专门研究了LNPs的各项指标的毒性测试，结果也都显示毒性几乎没有或者非常小[43]。当然，这个实验只在小白鼠身上。

在猴子身上的毒性实验要早一些，在2018年，而且用的是老一代LNPs，实验结果是发现了“mild toxicological events (轻微的毒性）”，而且当时的实验用的剂量是目前mRNA疫苗的10倍[45]。

至于这次mRNA疫苗的临床试验，尽管没有威胁生命的副作用，但是仍然有三级副作用的个例，当剂量降低后，副作用的频率和程度都有所减少[45]。

其实LNPs在近几年经历了飞速发展，一直在进化。最开始是带正电荷的LNPs，毒性很大。到后来可离子化的LNPs，毒性在动物身上基本没有，但是在人身上仍然很大。后来技术进一步升级，直到2018年，首个由LNPs递送的SiRNA药品获批[44][45]。

药物治疗和疫苗不同，药物需要反复注射，会造成某些化学物质积累，进而产生毒性。所以LNPs的生物降解性被进一步提高了，最新研究表明LNPs在肝脏的半衰期只有不到一个小时[45]。而具体到这次辉瑞和莫德纳的mRNA疫苗，则采用了最新一代LNPs技术，不仅可以生物降解，还有了更高的递送效率[46]。

所以，我个人认为，LNPs的安全性是可以保证的。当然，毕竟是第一次人类大规模接种，要是担心的话，还是去打灭活疫苗比较保险。

2

结语

果然，活命才是人类最大的学习动力啊。啥也不说了，能看到这的，我敬你是条汉子。

全文完，请保护好眼睛，且听下回分解。

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原文：一文解答你所有关于新冠的问题

前一种正作用太小，后一种副作用太大。研发都是大跃进。

1，疫苗是专业的事。应该相信专家的说法，中国的防疫成功靠的就是相信专家，而欧美的问题就是政治凌驾在专业之上。

不过要说明的是，这里的专家不包括知乎大V，不要不服气，就当初尬吹西方防疫那事，知乎大V的公信力理应受到质疑。

2，疫苗不仅仅是专业的事。现在如果谁谈论疫苗注射问题仅仅考虑专业，那么除非他是处于疫苗研究的角度，否则我只能说他过于幼稚。

现在的疫苗问题已经与国际政治高度绑定，不管你喜不喜欢，就是如此。因此无论是各种机构公开的数据，新闻的报道，都只能作为参考。不是我反智或是不相信科学，而是我们身处在一个真实的世界，这里的信息都是经过加工后才被我们获得的。更何况我们大部分人都不具备筛选信息的能力。因此拿着一些零散的信息去进行站队，其实只是在满足表达自己“相信科学”的虚荣心罢了。

3，疫苗目前大部分人没有选择的权利。你人在中国想打辉瑞的很难，同样你人在美国想打科兴的也不容易。甚至你人在中国，都未必有选择科兴或者国药的机会。

现在灭活和mrna的讨论不可避免地上升到国家问题上。这个问题本质上存在一个屁股决定脑袋的问题，假如中国搞出来的是mrna，美国搞出来的是灭活（也许有的大V会说没这可能），那在中西方对于两种疫苗的评价必然会倒过来，包括屁股有明确朝向的大V。

也许有人会批评我说这样太政治化了，但是没办法，我们生活在一个真实的世界。

至于哪个好，现在没人能给出回答。mrna大概是未来疫苗的发展方向，但是具体到新冠疫苗哪个好就未必了。有人很喜欢举什么飞机的例子，实际上那个例子并不正确。且不说很多新事物走着走着就消失了，就算新事物未来会胜利，在一个具体的时间点上，新事物实用性不如旧事物也没什么稀奇的。

刚发明出来的汽车不如马车，因此反对继续发展汽车肯定是错的；但是在汽车刚发明的那一天，继续选择乘坐马车一样没有错误，并不应该被嘲笑。

知乎上迄今为止的相关讨论里面感觉缺了一个很重要的东西：自身免疫。这玩意儿在只打一轮疫苗的情况下影响不大，但如果接下来数年间每年都要打的话……懂的自然懂。

需要人自己的细胞合成抗原的疫苗和直接把抗原打进人体的疫苗，还是不一样的。北美这边生物学和医学出身的人（尤其是用过载体表达外源基因的）当中死等Novavax的不少。

为防骚扰，匿名了。