除了渐冻人症（ALS），还有哪些罕见病？ 第1页

SCID

1.David Phillip Vetter的故事

重度联合免疫缺陷病（SCID)是指类似于获得性免疫缺陷综合症（AIDS,又称艾滋病）的一组极其痛苦而少见的遗传性疾病。患者身体无法制造B细胞和T细胞，由于这两种细胞都是对免疫系统对疾病产生反应的重要成分，所以只要轻微感染就会生病。

尽管非常少见，SCID在20世纪70年代还是一度家喻户晓，这要感谢David Phillip Vetter。戴维的双亲在他出生以前就知道他可能罹患SCID，他们很早就决定，如果这个婴儿证明罹患SCID，他会在无菌的隔离环境里生活，直到治疗SCID的方法问世，以医学进展的速度来看，这应该不会太久。

戴维在1971年9月降生，并立即被安置在一个无菌保温器里。任何人跟他接触时，都必须使用内建于这个小保温器里的乳胶手套，它们是他接触外界任何人的唯一方式。在那里他的食物都要经过放射处理，他可以看到家人并谈话，但他不能坐下来和他们共进晚餐。隔着塑料墙，他可以感受到抚摸，但从没有感觉到过母亲亲吻的温暖。

戴维的父母带他进行这样一种不同寻常的人生之旅，是在用金钱买时间。几年过后，戴维出名了，而且成了一部最佳电视电影的题材（The Boy in the Plastic Bubble)

结果，原先大家期望的疗法最后证明是一场空，戴维仍以“泡泡”为家。美国太空总署尝试帮助他，为他制造了一个活动型生物支持隔离系统，虽然可以自由活动，可这也只是另一种形式的“泡泡”。

戴维就这样生活了12年时间。随着戴维进入青春期并意识到自己的处境，他决定冒险尝试一下唯一可能的治疗方案——骨髓移植手术。由于戴维的病是骨髓中生成的白细胞缺陷所致，所以医生们可以用药物和放射线完全除去他的骨髓，然后利用供体细胞重建骨髓。如果成功，戴维可以过上正常人的生活。如果重建失败而戴维又患上严重的、无法治愈的术后感染，他就会死亡。

1983年10月，就在戴维过了12岁生日一个月后，他接受了妹妹捐赠的骨髓。一开始，事情进展看起来挺顺利，不幸的是，后来发现妹妹的骨髓内含有一种病毒，在戴维毫无防护能力的身体里引起了恶性淋巴瘤。1984年1月，他被迫离开“泡泡”住进加护病房。并在1984年2月22日，终于体会到人类温暖的抚触后去世。

戴维的死在感情上是最令人痛苦的医学损失之一。

2.戴维之后的SCID与基因疗法

1990年，美国国家卫生研究院的安德森（French Anderson)用基因疗法治疗了一个与戴维患有相似疾病（adenosine deaminase,腺苷脱氨酶缺乏症，ADA-SCID）的小女孩（Ashanthi de Silva)，成为了世界上第一例成功的基因疗法案例，使得Silva的免疫系统功能恢复到正常人的40%。

但这并不意味着人类对此类疾病的防治已经取得成功。因为安德森所使用的治疗手段是将Silva体内白细胞取出后进行基因改造，然后重新注射入Silva体内，经改造的白细胞发挥作用的时间只用几个月，所以她不得不定期的接受治疗。

2000年，英国和法国的研究团队采取了更根本的基因治疗手段——直接修复儿童骨髓中的SCID突变，一旦成功，患者就能获得永久性修复。并使用此手段治疗了25名SCID儿童。

基因疗法：

基因疗法大体步骤：

1.将新基因插入到病毒载体

2.携带新基因的病毒侵染细胞

3.携带新基因的病毒DNA插入到宿主细胞基因组中

4.新的基因开始表达蛋白，对疾病发挥作用

使用某些病毒载体，如1990年安德森所使用的易引发扁桃体炎的腺病毒，新基因只会在被侵染的细胞中发挥作用，细胞死亡后，由此被侵染的细胞所分裂的细胞后代不会表达新特性，所以Silva需要反复治疗。

有一类病毒，即2000年英法研究团队使用的逆转录病毒，可以利用特定的酶将DNA插入进人类细胞的基因组中，并可以遗传给被侵染细胞的后代，这样遗传缺陷对于患者来说就能得到永久性修复。

3.基因疗法的非预期后果

现有的基因疗法中，病毒非常关键，但也是最大的弱点，病毒会给人体带来不可预知的影响。

因为逆转录病毒在将自身携带的DNA插入人体细胞的基因组中的时候，人们并不能控制具体的插入位点，有时候它会影响原癌基因，引发不可控的细胞分裂和癌症。由此产生的副作用很大程度上限制了基因治疗技术的使用。

事实上，2000年使用基因疗法治疗SCID儿童的英法研究团队也因此为成功付出了昂贵的代价，经过治疗的25名SCID儿童已有5名患了白血病（血癌）。由于80%的白血病患儿可以康复，而SCID若不治疗定然死亡，因此这种疗法仍然值得尝试。

而癌症并不是病毒载体可能引发的唯一后果。1999年，Jesse Gelsinger，一个18岁的患浅型鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（ornithine transcarbamylase deficiency）遗传性肝病男孩，在接受腺病毒注射后产生了严重的免疫反应并死亡，成为了基因疗法的首例死亡病例。虽然这件事故很大程度上应该归于技术管理上的失误，却引发了媒体对基因疗法本身耸人听闻的歪曲。

目前，腺相关病毒以及一些其他的载体已经作为新的病毒载体替代了腺病毒和逆转录病毒。这些载体总会在同一个安全的位置将自身整合到宿主基因组中，而且通常不会引发免疫反应。

虽然跟安全有效，但这只是针对最简单的单基因遗传病而言。事实上，大多数疾病并不是由单个基因引发的，而会受多个基因突变的影响。比如糖尿病，会受20多个基因的影响。而针对多基因遗传病的基因疗法尝试，毫无例外的全部失败了。

3.基因疗法的另一个概念——生殖细胞系治疗

以上讨论的只是体细胞基因治疗，只会改变病人体内与遗传病有关的少数体细胞基因，病人仍可以把致病基因遗传给后代，使后代继续忍受遗传病的折磨。而基因疗法还有另外一个概念——生殖细胞系治疗。

这种治疗涉及在怀孕前对单个卵子或精细胞进行遗传改造，所以这种方法可以改造患者体内所有细胞的基因，并防止有害基因突变遗传给下一代。

对于这种方法最大的忧虑，是它不仅可以治疗严重遗传病，还可以通过基因改造来增强正常的人类基因。这些基因有可能使孩子更聪明、体育才能更强、音乐天赋更高或外表更漂亮。而目前，我们对于影响这些性状的基因还知之甚少。

关于生殖细胞系基因疗法的争论便围绕着这种增强功能展开，从一开始，科学界、生物论理界和宗教界以及法规部门都划了一条明确的分界线，将体细胞基因治疗与生殖细胞系基因治疗分开对待。

目前全世界政府都明令禁止科学家将DNA加入人类生殖细胞内。

表面看，体细胞基因疗法比生殖细胞系基因疗法更容易，其实不然。体细胞基因疗法是要把基因注入数十亿细胞，只要有一个细胞的某个重要基因受到损伤，就有可能像造成像2000年英法SCID研究团队的一样的副作用。相对的，生殖细胞系基因疗法是把DNA注入单一细胞，因此整个过程可以受到更严密的监督。但是生殖细胞系基因疗法赌注更高。若实验失败，会造成无法想象的灾难——一个生下来就有缺陷的人，而且是难以想象的缺陷，这都是因为我们该变了他的基因。

4.人类遗传病防治的梦想与现实

虽然在SCID治疗上人类已经取得重大进展，可是目前人类对于大多数遗传疾病的进展仍然跟亨廷顿氏症一样令人沮丧。我们已经有了足够的知识可以进行诊断，或许也能避免它们发生，但还没有治疗手段。

遗传疾病经常造成特定组织的细胞逐一死亡，如假肥大型肌营养不良症的肌肉细胞、亨廷顿氏症的神经细胞。对于这种在不知不觉中恶化的疾病，目前并没有权宜之法。虽然干细胞疗法仍在早期发展阶段，我们刚刚开始了解如何诱导干细胞制造特定类型的细胞，希望我们未来可以用健康的新细胞替换亨廷顿氏症患者失去的脑细胞，而这仍需漫长的努力。

遗传疾病的理想疗法是改变遗传，亦即矫正造成问题的基因。一旦矫正好基因，效果就能持续一生。即上文提到的两种基因疗法。以这类方法来解决遗传缺陷所造成的危害是合理的做法，但是专业人士或一般民众对基因疗法的构想却不是很能接受。目前在学术上仍有争议的原因是生殖细胞系疗法仍然远远超出我们现有的技术能力。看起来仍需很长时间基因疗法才能创造基因革命开始预见的奇迹。

只要我们一直停留在目前只有诊断能力而没有治疗能力的阶段，基因知识仍会显得可怕。但这并不是我们第一次遇到这种医学困境。在20世纪初，当被诊断出糖尿病的婴儿等于被宣判死刑，如今随着胰岛素疗法的问世，这类儿童可以很好的长大成人。我们希望不久的将来，对于亨廷顿氏症这类疾病的诊断能有相同的结局：从宣判死刑变成开立疗方。

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关于戴维：

David并不是家里第一个患上SCID的孩子。Carol Ann和David J. Vetter的第一个儿子还是婴儿时即因此病夭折。Carol

Ann再次怀孕后，医生检查出又是一个男孩，并告诉她男孩有1/2的几率患有SCID，只有男孩会患上此病。Vetter拒绝了堕胎的建议。

医生认为David到两岁时即可战胜SCID，但他一生都是在这个NASA工程师设计的污染隔离中心，即“泡泡”中度过。

由于妹妹的骨髓中含有休眠的Epstein-Barr病毒，但移植手术前检查未能发现，于是导致David体内长出了许多淋巴瘤，并于四个月后去世。得州儿童医院过敏与免疫中心在他去世后不久成立了David中心，致力于免疫缺陷疾病的研究、诊断与治疗。

多亏了NASA，David在六岁时第一次走出了泡泡。航天局为他定制了一款特别的太空服，这样他可以在外面走和玩了。

每次David要装上这身衣服前，护理员们必须要完成24步的出舱连接和28步的穿衣步骤，以保证他处于无菌环境。

1977年7月29日，他的妈妈第一次把儿子抱在手上。

这张照片摄于1979年，David和他的主治医生William Shearer在一起。如今Shearer医生是得州儿童医院过敏与免疫中心的主任，并仍在治疗SCID儿童。

David在隔着泡泡上课，努力赶上同龄的孩子。

David的年度照片，摄于1979年9月。免疫学家告诉他，再过10年都不太可能有有效的疗法。

David的年度照片，摄于1980年9月。

这张年度照片摄于1982年。11岁的David已经越来越有想法，想去看星星。他的家人在生日时带他出来看了20分钟的星星。

免疫紊乱通常的治疗手段是找到完全匹配的骨髓进行移植。但是在1983年，Vetter夫妇了解到有一种新的手术可以使用并非完全匹配的骨髓进行移植，并

同意尝试。David的妹妹Katherine捐出了自己的骨髓。本张是William Shearer医生在术前同他交谈。

参考资料：

《DNA：生命的秘密》，詹姆斯·沃森

《林肯的DNA以及遗传学上的其他冒险》，菲利普·R·赖利