大脑对于时间感的机理是什么？ 第1页

生物钟，即脊柱上核（SCN），对我们的日常福祉至关重要。它通过预期的心率、葡萄糖和皮质醇的上升，使我们为即将到来的活动期做好准备。同时，"黑暗的荷尔蒙"，褪黑激素会减少。因此，时间信息渗透到所有组织，有趣的是，不仅通过激素，而且通过SCN对身体器官的直接神经元影响。SCN和下丘脑室旁核（PVN）之间的轴线对于神经内分泌和自主神经系统的组织/同步化与一天的时间至关重要。这个SCN-神经内分泌PVN轴照顾到了及时的激素分泌。同时，SCN-自律神经PVN轴通过自律神经系统对器官进行微调，以接收这些荷尔蒙。最后，与啮齿类动物的大脑相比，人类SCN的投射组织相似，这表明这些神经内分泌自主神经互动的基本原则在人类中也可能是真实的。

激素分泌在时间上是高度有序的，实现了最佳的生物功能和健康。位于下丘脑上核（SCN）的主时钟协调昼夜节律的时间，包括对激素分泌的日常控制。在大脑中，SCN驱动荷尔蒙分泌。在某些情况下，SCN神经元与神经分泌神经元进行直接突触连接。在其他情况下，SCN信号设定 "时钟基因 "的相位，在神经分泌细胞的细胞水平上调节昼夜功能。这些时钟基因的蛋白质产物也可以对神经内分泌释放因子进行直接转录控制。时钟基因和蛋白质也在周围的内分泌器官中表达，提供额外的时间控制模式。最后，SCN通过自主神经系统向内分泌腺发出信号，允许通过多突触途径进行快速调节。因此，昼夜节律系统通过遗传、细胞和神经调控机制的结合实现了对内分泌功能的时间调控，以确保每个反应发生在正确的时间位点。评估分子/细胞钟相位的工具和评估 "时钟细胞 "及其目标之间的联系的强大追踪方法的出现，为研究神经分泌的昼夜控制方面提供了机会，以寻找组织内分泌系统的一般原则。

大脑 "时钟 "：从组织到基因

1972年首次提出了哺乳动物的高度本地化的大脑时钟，证明切除SCN的病变会取消肾上腺皮质激素分泌和运动行为的昼夜节律性（Moore和Eichler，1972；Stephan和Zucker，1972）。SCN病变的动物继续表现出全部的正常行为，但它们的时间组织却丧失了，而且永远不会恢复，不管病变是在发育的早期进行的（Mosko和Moore，1979）。

在随后的30年里，在许多不同的实验室进行的体内、体外和体外研究中，SCN作为大脑主时钟的最初结论得到了证实。例如，将供体SCN组织移植到心律不齐、SCN缺失的宿主大脑中，可以恢复行为的昼夜节律性（Lehman等人，1987；Ralph等人，1990）。重要的是，节律是随着供体SCN的周期而恢复的，这表明移植的组织不是通过恢复宿主的大脑功能而发挥作用的，而是 "时钟 "包含在移植的组织中。钟功能包含在SCN内的进一步证据来自于研究表明，神经发射率的昼夜节律在分离的SCN组织中保持培养（Green和Gillette，1982；Groos和Hendriks，1982；Shibata等人，1982）。从历史的角度对这些研究作了很好的概述（Weaver，1998）。

虽然上述工作证明了SCN组织作为一个整体是一个时钟，但发现昼夜节律性是单个SCN神经元的属性，为下一个突破创造了条件。分散培养的SCN细胞表现出电活动的昼夜节律，这表明昼夜节律性是一种细胞属性，而不是神经网络的突发属性（Welsh等人，1995）。这些研究允许探索并随后发现负责昼夜节律功能的细胞分子机制。

在细胞内，昼夜节律是由自律性转录/翻译负反馈环产生的，大约需要24小时，而细胞水平上的昼夜振荡的一般机制在生物体内是共同的，构成反馈环的成分是不同的。

为了清楚起见，只讨论哺乳动物的核心反馈环。

迄今为止，人们认为CLOCK和BMAL1这两个蛋白相互结合，通过与Period（Per）和Cryptochrome（Cry）基因启动子上的E-box（CACGTG）结构域结合，驱动Period（Per）和Cryptochrome（Cry）基因的信使RNA（mRNA）的转录。三个Period（Per1、Per2和Per3）和两个Cryptochrome基因（Cry1和Cry2）已经被确认。这些基因的mRNA在一天中在细胞的细胞质中被翻译成PER和CRY蛋白。在整个一天中，这些蛋白质在细胞质内积累，当它们达到足够高的水平时，就会形成异型和同型二聚体。这些新形成的二聚体然后反馈到细胞核，在那里它们与CLOCK:BMAL1蛋白复合物结合以关闭它们自己的转录。许多其他的 "时钟 "基因和调节酶已被确认，但为了简洁起见，将不作评论。未来对导致细胞水平上的昼夜守时的特定基因及其相互作用的研究可能会产生关于其他调节元素及其相互作用的令人兴奋的新信息。

对调节昼夜节律性的基因的发现，导致了在许多地方，包括SCN外脑位点和外周的时钟基因及其蛋白产物的突破（Abe等人，2002；Balsalobre等人，1998；Kriegsfeld等人，2003；Yamazaki等人，2000）。这些发现又导致了关于SCN中主振荡器的独特性质、SCN外振荡器的功能意义以及这些广泛分散的时钟的协调机制的问题。

为了比较SCN和外周的时钟基因表达的细胞机制，我们使用了野生型和（行为失常）Cry-/-小鼠的胚胎成纤维细胞（Yagita等人，2001）。来自各品系外周细胞的细胞系的时钟特性与品系特异性SCN相似，支持所有组织中共同核心时钟基因功能的结论（Yagita等人，2001）。然而，外周振荡器是否与SCN的振荡器相似，能够长时间维持内源性节律性，这一点仍有争议（Balsalobre等，1998；Yoo等，2004）。

当一个组织，无论是SCN还是外周组织，失去了连贯的节律性，重要的是要确定这是否是由于单个细胞的节律减弱或组织中细胞群的同步性丧失。使用Per1-荧光素酶转基因动物表明，外围组织的节律会随着时间的推移而消失，这是由于保留其个体节律的振荡器之间的解耦（去同步化）（Nagoshi等人，2004；Welsh等人，2004）。据推测，外围时钟细胞通常从SCN获得相位信息（直接或间接），以使单个振荡器相互同步。在这种观点中，SCN每天设定外围昼夜节律钟的相位，协调身体组织和器官的活动，从而维持平衡。

来源：

       https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3275441/