若一个真核生物可以长生，则染色体DNA上的端粒是否会缩短至无？ 第1页

否。端粒可以被不断延长。

包括人在内，“有自然寿命限制的真核生物”体内的许多细胞的端粒不会随着年龄增长而缩短，一部分细胞用端粒酶等手段延长端粒。

端粒也没有一些人以为的那么重要。

• 实验早已发现一些端粒酶被敲除乃至端粒被提前降解的实验动物·植物的寿命不一定会缩短，某些实验甚至还延长寿命。过表达端粒酶在实验生物身上的效果同样不固定。

端粒酶被敲除的小鼠在积累许多代之后寿命缩短（Espejel 等，2004 年；Rudolph 等，1999 年），这表明小鼠的端粒要衰老必须变得非常短——敲除端粒酶的小鼠每次传代丢失 4~5 kb 的端粒长度，正常小鼠一生中端粒长度至多会丢失 15 kb。那么，这种敲除对应的就不是正常的衰老过程，而是先天性端粒过短的疾病。
端粒酶被敲除的拟南芥的发育出现异常，寿命超过野生同类（Fitzgerald 等，1999 年；Riha 等，2001 年）。

• 人的寿命并没有触及海佛烈克极限，人体的衰老并不是因为“大部分细胞的端粒变得太短”。
• 2015 年，约翰·拉穆纳斯等研究人员分成三次将 hTERT modRNA 递送到人的成纤维细胞和成肌细胞去延长端粒，发现海佛烈克极限最多只能各自增加约 28 次和约 3.4 次，细胞在端粒远远没耗尽的时候就不再分裂了^[1]。经过数天的不应期之后再进行一次导入，可以让成纤维细胞再多分裂十几次。
• 青鳉（Oryzias latipes）全身各组织终生有很高的端粒酶活性，但其端粒仍然在缩短，自然寿命有限^[2]。
• 人们发现了许多“端粒缩短与衰老并没有什么关系”的真核生物，例如草履虫的细胞功能降低并不伴有端粒缩短，白腰叉尾海燕的端粒随着年龄增长而延长，小军舰鸟的端粒缩短速度在 40 岁之后变得极慢。

你可以在人的造血细胞、干细胞、生殖细胞等频繁进行分裂的细胞里检测到端粒酶活性。人的小脑、骨骼肌、睾丸、卵巢等处有许多细胞的端粒长度不会随着时间流逝而缩短。那并没有防止人体整体或这些组织·器官的劣化。

• 真核细胞的 DNA 复制机制造成延迟股末端的序列无法被全部复制^[3]，其末端带有非编码的重复序列来避免编码序列在复制中丢失，这种重复序列与端粒结合蛋白组成的复合体称为端粒，其作用是防止染色体降解和末端融合。每次 DNA 复制之后，端粒会发生不同程度的缩短（通常是丢失 50~200 个碱基对）。已经发现某些真核细胞会在端粒耗尽或缩短到一定程度的时候启动细胞凋亡，但这似乎不是绝对的。
• 较短的无帽端粒会引起 DNA 损伤应答^[4][5]，持续的 DNA 损伤应答通常会导致体细胞停止进一步细胞分裂。就是说，端粒的功能其实是防止“染色体修复系统将 DNA 链的末端误认为是双链断裂、一通胡乱操作玩死自己”。

20 世纪 70 年代，Olovnikov 提出“染色体末端序列的丢失能导致细胞退出增殖周期”的假说，这在之后几十年间引起了许多夸大宣传。

原核生物并无端粒，其复制方法无此限制。

真核生物可以靠多种手段延长端粒，端粒酶不是必要的：

一些癌细胞、不死化细胞系和一些非人生物的细胞还可以用端粒的替代性延长来修复或制造端粒，不需要端粒酶。

• 10% 到 15% 的人类癌症类型涉及使用该机制的癌细胞，其中一些癌细胞的端粒比正常状态长 50% 到 150%。
• 端粒的替代性延长的机制包括同源或非同源的重组（端粒序列高度重复，意味着非同源染色体的端粒也可以重组）、在 DNA 末端形成暂时的环、进行非保留复制。

马蛔虫等动物在发育过程中发生染色质削减，DNA 链断片化并附加到剩余的染色体的端粒上去，可以提高对剩余染色体的保护作用。雷氏七鳃鳗、海七鳃鳗等圆口纲动物也会用这方法制作端粒。双翅目瘿蚊科原始生殖细胞 40 个染色体，体细胞 8 个染色体。

实际上你只需要一部分干细胞的端粒不缩短并能有效替换“受损或死亡的体细胞”就够了，龙虾、绿水螅、涡虫、银杏之类都没有让“各种组织细胞”来搞不必要的端粒酶。

• 实验证明，绿水螅的死亡率不会随着时间流逝而改变，可能没有自然寿命限制。
• 大型龙虾有概率死于蜕皮困难，但龙虾可以停止蜕皮、不再长大。这也不会降低细菌感染致死的风险，龙虾在自然界的预期寿命是有限的。

一些学者在啮齿类身上做实验，宣称发现了“端粒酶活性不是与寿命共同进化的，而是与体重共同进化的：体重较大的啮齿动物抑制体细胞中的端粒酶活性来降低癌变概率”——他们应该看看银杏的体重。植物的体细胞是可以癌变的。

在端粒之外，DNA 甲基化和转座子也被一些理论描述为体细胞“倒计时”的物质基础。你可以看出那些没有端粒这么热门，但“组织中引起慢性炎症的那少量不正常的细胞”往往有甲基化或转座子方面的特征。近年来，已经在细胞层面和实验小鼠体内证明低剂量的 4 因子或 6 因子（重编程因子）可以在不提高癌变概率的情况下逆转一部分“倒计时”^[6]。

参考

1. ^ Ramunas J, Yakubov E, Brady JJ, Corbel SY, Holbrook C, Brandt M, Stein J, Santiago JG, Cooke JP, Blau HM. Transient delivery of modified mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in human cells. FASEB J. 2015 May;29(5):1930-9. doi: 10.1096/fj.14-259531. Epub 2015 Jan 22. PMID: 25614443; PMCID: PMC4415018.
2. ^ Hatakeyama H, Nakamura K, Izumiyama-Shimomura N, Ishii A, Tsuchida S, Takubo K, Ishikawa N. The teleost Oryzias latipes shows telomere shortening with age despite considerable telomerase activity throughout life. Mech Ageing Dev. 2008 Sep;129(9):550-7. doi: 10.1016/j.mad.2008.05.006. Epub 2008 May 27. Erratum in: Mech Ageing Dev. 2008 Nov;129(11):692. PMID: 18597819.
3. ^ 原核细胞的环状DNA的5′末端冈崎片段的RNA引物被除去后，可以借助另半圈DNA链向前延伸来填补，而真核生物的线状DNA无此功能
4. ^ DNA损伤应答可能导致DNA修复机制的启动、细胞凋亡或衰老（稳定的细胞周期停滞），具体取决于损伤程度和生理环境
5. ^ （在正常情况下，端粒结合蛋白形成的帽状结构避免端粒错误触发DNA修复机制。在缩短到一定程度后，帽状结构会被破坏，然后端粒会被细胞识别为DNA双链断裂）
6. ^ Lu Y, Brommer B, Tian X, Krishnan A, Meer M, Wang C, Vera DL, Zeng Q, Yu D, Bonkowski MS, Yang JH, Zhou S, Hoffmann EM, Karg MM, Schultz MB, Kane AE, Davidsohn N, Korobkina E, Chwalek K, Rajman LA, Church GM, Hochedlinger K, Gladyshev VN, Horvath S, Levine ME, Gregory-Ksander MS, Ksander BR, He Z, Sinclair DA. Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature. 2020 Dec;588(7836):124-129. doi: 10.1038/s41586-020-2975-4. Epub 2020 Dec 2. PMID: 33268865; PMCID: PMC7752134.