社恐新药首次在国内获批临床，对于缓解成人社恐会带来多大帮助？ 第1页

首先，我们需要澄清，我们这里讨论的是社交恐惧症，或者说社交焦虑障碍，英文是Social Anxiety Disorder或者Social Phobia，这是一种精神疾病。

在生活中以及临床实践中，我们经常容易将社交恐惧症SAD和以下的几种情况弄混，我们需要分辨清楚^[1]：

• 羞怯（Shyness）：这是一种性格特征，并不一定造成显著的痛苦，一般不会对某人的工作、学习、生活造成显著的干扰。
• 抑郁症（Major Depressive Disorder）：抑郁的时候也会出现远离社交、缺乏自信的情况，但这些主要来自抑郁的情绪，
• 广场恐惧症（Agoraphobia）：患者可能会逃避各种社交场合，但原因是害怕自己在这样的场合会有惊恐发作。
• 逃避型人格障碍（Avoidant Personality Disorder）：患者可能会逃避各种社交活动，但逃避行为不仅限于社交，会在生活各个方面中显现出来，而且造成的干扰要更为显著。
• 身体畸形恐惧症（Body Dysmorphic Disorder）：患者也会逃避社交活动，但这些做是因为他们认为自己的身体上存在畸形，或者说是对身体的某些特征有过度的忧虑。
• 创伤后应激障碍症（Post-Traumatic Stress Disorder）：因为曾经的创伤经历，患者可能对人际关系有一些非常负面的信念，比如缺乏信任感、安全感、亲密感，进而展现出来是逃避人际交往。

其次，我们要认识到，对于社交恐惧症SAD来说，药物和心理治疗都是非常有效的，而且有研究证明相对药物治疗，心理治疗的效果可以持续时间更长^[2]。

我们不妨来看看两篇文献综述：Hidalgo, Barnett, & Davidson (2001)^[1] 和 Canton, Scott, & Glue (2012)^[2]

治疗社交恐惧症SAD总的来说有以下几类药物：

• 抗抑郁类药物：包括SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors)、SNRI (Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitors)、MAOI (Monoamine Oxidase Inhibitors)。这个是临床上对社交恐惧症最常用的药物治疗。
• 镇静类药物：主要是BZ（Benzodiazepines）。这个也是很常用的，往往会和抗抑郁药同时使用。
• 抗癫痫类药物：比如Gabapentin和Pregabalin。这一类药物以下我们用AC (Anticonvulsants)来表示。

关于不同药物的效果，也就是effect size，可以关注下图（包括了non-weighted effect size和weighted effect size，后者有考虑到研究样本量）：

但是需要注意到，药物治疗社交恐惧症SAD，往往是对负面的情绪和思维进行改善。而患者对社交场合的逃避行为，并不会因为药物出现显著的改善。之所以临床上经常用抗抑郁药物来对社交恐惧症SAD，一个很重要的原因是，患有社交恐惧症SAD的病人往往同时患有抑郁症（这是最常见的共病情况）。

而针对社交恐惧症患者来说，心理治疗特别是认知行为疗法CBT，是目前共是的第一线临床干预方案^[3]。

Rodebaugh, Holaway, & Heimberg (2004)^[3]回顾了一系列元分析研究（meta-analysis），总结了CBT对社交恐惧症的效果（effect size）。具体信息见下图：

可以看到，认知行为疗法CBT对于社交恐惧症SAD而言，效果是非常好的，而且这还是相当旧的数据了。

我们来看看更新的数据，根据Barkowski et al. (2016)的元分析（meta-analysis）^[4]，通过团体展开的认知行为疗法CBT对于社交恐惧症SAD，其治疗效果（effect size）如下：

很明显的可以看到，团体式的认知疗法CBT对于社交恐惧症SAD是相对有效的。

而且更重要的是，与药物治疗相比，认知行为疗法CBT对社交恐惧症SAD的疗效可以持续更久^[5][6][7]。

比如说在下图中，认知疗法（CT）和氟西汀（FLU+SE）相比，针对社交恐惧症SAD而言，认知疗法（CT）的疗效持续时间更长^[6]：

比如在下图中，行为暴露疗法（exposure）和舍曲林相比，针对社交恐惧症SAD而言，暴露疗法（exposure）的疗效持时间更长（图1是更少害怕负面的评价，图2是更高的健康程度）

最后，针对此题中的鼻用喷雾剂PH94B，针对社交恐惧症SAD来说，现有的研究数据还是非常的少，研究方法上还有很多改善的空间，很难说会不会在临床上得到广泛应用。

我们可以来关注一下该药厂现在正如何对PH94B进行研究，相关的信息都可以在http://ClinicalTrials.gov上查到^[8]。

过往的研究可以关注 @TianyinL的答案。

This Phase 3 clinical trial is designed to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of the acute administration of 3.2 µg of PH94B to relieve symptoms of anxiety in adult subjects with social anxiety disorder (SAD) during an induced public speaking challenge.

翻译：该项研究是为了评估PH94B治疗社交恐惧症患者的效果、安全性、和患者是否能够忍受鼻用喷雾的方式。

Subject participation in the Study will last a total of 3 to 7 weeks, depending on the duration of the screening period and intervals between visits. Upon signing an informed consent, all subjects will complete Visit 1 (Screening) and enter a screening period lasting between 3 and 35 days. If subjects meet all eligibility criteria at the end of the screening period, subjects will return for Visit 2 and self-administer the nasal spray and then participate in a 5 minute public speaking challenge. During the public speaking challenge, the subject will be asked for their anxiety score, which will be recorded by a trained observer. At Visit 3, the subjects will undergo the same public speaking procedure once again as they did in Visit 2. One week after the completion of the Visit 3 public speaking challenge, the subject will come back for Visit 4 (Follow-up) that will involve a repeat of the safety and psychiatric assessments conducted at Screening.

让我来简单总结一下这项研究的方法，或者说该药厂是怎样研究PH94B是否对社交恐惧症SAD有效。

1. 所有参与研究的被试要现经过一系列筛选，确定他们满足社交恐惧症SAD的诊断标准。还有一系列的筛选标准，比如：如果被试曾经尝试过两次或以上针对社交恐惧症的药物治疗，但是这些药物治疗都失败了，那么这样的被试不可以参加该项研究（很正常）。
2. 被试会被邀请参加一个叫做Public Speaking Challenge，也就是患者需要上台进行公开演讲。
3. 在进行公开演讲之前，患者会使用这个PH94B喷雾剂，然后患者会在这个演讲过程中报告他们的焦虑程度，同时他们的表现也会被一个专业的观察者来评估。
4. 这个公开演讲的测试会再择日重复一次。
5. 在第二次公开演讲完成一周之后，被试会回到实验室来，接受一系列的筛选测试（和研究开始时做的是一样的）。

所以可能药厂希望得到的结果是：

如果你有社交恐惧症，然后马上需要出席一个社交场合，比如上台做个演讲，那么拿出这个PH94B，往鼻子里喷一喷，焦虑值可能出现一定程度的下降，然后你就可以上台做演讲了。。。

但这个喷雾的行为怎么听起来像是安全行为（safety behaviour）：喷雾导致焦虑值降低，这恰恰强化了患者的焦虑认知，比如“如果我没有使用喷雾，我就没办法出席社交活动”、“如果我没有喷雾，就不能容忍我的焦虑症状“，这样反而会导致社交恐惧症的不断延续和加强。

换一个角度来说：万一某天需要做社交活动，但是正好没有带喷雾剂，或者喷雾剂用完了，那么怎么办？这不是变成依赖性了吗？

参考

1. ^^abSocial anxiety disorder in review: two decades of progress https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11602035/
2. ^^abOptimal treatment of social phobia: systematic review and meta-analysis https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3363138/
3. ^^abThe treatment of social anxiety disorder https://apliweb.uned.es/apc-puestaldia-psicologia-clinica-y-de-la-salud/2.0/Demo/AnsiedadSocial_TrabajoOriginal.pdf
4. ^Efficacy of group psychotherapy for social anxiety disorder: A meta-analysis of randomized-controlled trials https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26953823/
5. ^ Cognitive therapy versus fluoxetine in generalized social phobia: a randomized placebo-controlled trial https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14622081/
6. ^^abCognitive-behavioral group therapy versus phenelzine in social phobia: long-term outcome https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10604081/
7. ^Exposure therapy and sertraline in social phobia: I-year follow-up of a randomised controlled trial https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12668406/
8. ^PH94B Nasal Spray for Anxiety Induced by a Public Speaking Challenge (Palisade-1) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04754802

刚看到新闻的时候我第一反应是怀疑这个药的真实性，可是仔细查阅资料后发现居然是真的。

这个药最早的研究可以追溯到2014年^[1]，当时已经是临床试验第二阶段了，被试是91个有广泛性焦虑障碍的女性，结果不错。第二篇研究文献发表在2016年^[2]，这次被试是真的患有社交焦虑障碍（SAD），就是人数比较少，才22个。

关键是这两个研究的主持者Michael R Liebowitz是领域大牛！这位大佬耶鲁毕业、哥大执教，从80年代开始社交焦虑，还开发了目前临床上评估社交焦虑最常用的量表 Liebowitz social anxiety scale。打个比方呢，就像是赵本山签了家公司，带着团队开发了一套小品创作与表演课程，你说这名头响不响......

不知道为什么这家公司拖拖拖拖到2021年才开始第三阶段实验，估计是前面发现了副作用（第一篇结果里写到有温和的副作用）在改进，加上审批时间很久并且碰到疫情的关系吧。

第三阶段的目标、预估人数、预计完成人数都可以在网站上查到。第三期临床实验分两部分，A项目预计招募208位被试，主要目的是研究小剂量使用情况下的效果、安全性和耐受性，初步结果今年5月就能看到^[3]。

B项目的规模更大、时长更长，预计招募600位被试，主要关注患者长期使用PH94B的情况下（最多一年）的安全性与耐受性，结果最早也要年底才能看到^[4]。之前的实验来访都是用一次就结束了，因此可能有潜在的副作用与长期影响没有被发现，B项目的目的就是进一步确保该药物是安全的。

至于题目中讲到的首次在国内获批临床试验是制药公司 VistaGen 战略发展的一部分。他们和另一家专注亚洲市场的公司 EverInsight 达成合作，由后者负责 PH94B鼻用喷雾剂 在东亚和东南亚市场的临床开发、管控流通以及商业化，为此 EverInsight 已经给 VistaGen 支付了500万美元的头款^[5]。如果研发顺利药物进入售卖阶段的话，最后的销售利润还会以梯度分成的方式返还给 Vistagen， 最高可达一亿多美元。

看到这我只想说，药厂实在太有钱了......货都不知道能不能卖500万美金就丢出去了......

不过市场前景的确非常好。据调查显示，任一自然年里，美国成人中患有社交焦虑障碍群体占人口4~8%，换算过来大概是1000万~2000万左右的潜在客户群体。即使每份药物售价在20美元左右，每年也是几亿的销售额了。以美国另一种常见的抗焦虑药物Xanax为例，2019年它在全美开出了1700万份处方^[6]，PH94B多做做营销的话达到同等份额应该不难

虽然社交焦虑障碍在亚洲诊断率普遍低于欧美，不过总人口多呀。EverInsight 这次的合约里包含了中国、南韩、印尼、马来西亚、菲律宾、泰国和越南七个国家的代理权，人口加起来得有十六七亿吧，就算总体患病率只有美国的1/4~1/5，最后销售额可能也不会差太多。

当然了，一款新药的研发是充满了风险和不确定性的，即使进入了临床三期，也不代表安全。事实上，2007-2010年间进入临床三期的新药中，有50%最后都没通过，大部分原因都是有效性不足。（数据来自 @王文鄒 的回答）

不过，马克思曾经引用过的一段话说得好：

如果有10%的利润，资本就会保证到处被使用；有20%的利润，资本就能活跃起来；有50%的利润，资本就会铤而走险；为了100%的利润，资本就敢践踏一切人间法律；有300%以上的利润，资本就敢犯任何罪行，甚至去冒绞首的危险

目前针对社交焦虑障碍还没有特别有效的药物，心理治疗是首选。而心理治疗不仅费用偏高，而且需要花费时间精力去改善自己；如果药物能够短平快且无明显副作用地降低焦虑，相信很多人都会选择这条路。况且以美国药物管控之糟糕，我100%确信这种药如果上市了一定会被滥用......不仅是确诊了社交焦虑障碍的人，没有诊断的人也会想尽办法在演讲、表演、考试前搞到一点药，毕竟对公共演讲的害怕可是常年统治着美国人恐惧事物榜单的首位呢。

以这个利润空间来说，我觉得足够制药公司动些手脚了......

相关回答：

参考

1. ^cite Liebowitz MR, Salman E, Nicolini H, Rosenthal N, Hanover R, Monti L. Effect of an acute intranasal aerosol dose of PH94B on social and performance anxiety in women with social anxiety disorder. Am J Psychiatry. 2014 Jun;171(6):675-82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24700254/
2. ^Liebowitz MR, Hanover R, Draine A, Lemming R, Careri J, Monti L. Effect of as-needed use of intranasal PH94B on social and performance anxiety in individuals with social anxiety disorder. Depress Anxiety. 2016 Dec;33(12):1081-1089.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27561175/
3. ^PH94B Nasal Spray for Anxiety Induced by a Public Speaking Challenge (Palisade-1) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04754802
4. ^Open-label Safety Trial of PH94B in Social Anxiety Disorder (SAD) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05030350
5. ^VistaGen Therapeutics and EverInsight Therapeutics Enter Strategic Collaboration to Develop and Commercialize PH94B for Anxiety Disorders in Greater China, South Korea and Southeast Asia https://www.biospace.com/article/releases/vistagen-therapeutics-and-everinsight-therapeutics-enter-strategic-collaboration-to-develop-and-commercialize-ph94b-for-anxiety-disorders-in-greater-china-south-korea-and-southeast-asia/
6. ^The Top 300 Drugs of 2019 https://clincalc.com/DrugStats/Top300Drugs.aspx