世界首例猪肾移植人体手术测试初步成功， 3 天均未发生排异现象，这项技术有怎样的价值？ 第1页

这颗肾脏没有被人类的免疫系统立即排斥，并且正常工作了54个小时。业界专家将它称为异体器官移植领域的重大科学突破，有望为成千上万期盼器官移植挽救生命的患者带来新的希望。

纽约大学朗格尼移植研究所所长Robert Montgomery博士指出，来自猪的器官将来可能成为持续、可再生的移植器官来源，“它们就像器官来源的太阳能和风能。”

解决移植器官短缺的希望

器官移植在很多情况下是挽救严重疾病患者的唯一疗法，然而移植器官的短缺让大量患者不得不在未知中等待。

让动物为人类提供移植器官（异种器官移植）的梦想要追溯到17世纪把动物血液输给人类的尝试。在上世纪60年代，医生们开始探索将黑猩猩的肾脏移植给人类患者。大部分患者接受移植后很快就去世了。最长的患者生活了9个月。在1983年，一名称为“狒狒女孩”的婴儿接受了狒狒心脏的移植，她活了20天。尽管这些异种器官移植的研究并没有显著延长患者的生命，但是它们激发了科学家进一步努力，寻找更适合人类移植的动物器官。

基因工程改造的猪器官：异种移植领域的热点

猪因为生长快，而且器官与人类大小接近，逐渐成为科学家们研究的的重要方向。然而想要将猪器官成功移植到人体内，需要克服两方面的阻碍：一方面是人体对异种器官的免疫排斥作用，另一个原因是猪携带的一种对猪有益却会传染人类的病毒——猪内源性逆转录病毒（PERV）。这种病毒有可能引发类似HIV的病毒感染。

为了解决猪内源性逆转录病毒的感染问题，科学家们使用了CRISPR基因编辑技术，让猪的基因组中携带的所有PERV序列失活。著名学者杨璐菡博士的团队与合作伙伴一起，曾经在《科学》和Nature Biomedical Engineering上发表科学研究，描述了敲除PERV序列的一系列进展。

在克服人体免疫排斥方面，科学家们利用基因工程，敲除猪细胞表面激发人体免疫反应的蛋白。比如，纽约大学朗格尼医学中心这项研究中使用的猪肾脏来自United Therapeutics公司旗下的Revivicor公司。去年12月，该公司开发的基因工程改造家猪首次获得美国FDA的批准上市。这款名为GalSafe的家猪利用基因工程消除了猪细胞表面表达的α-半乳糖。α-半乳糖是在异种器官移植中，导致急性免疫排斥的主要原因。GalSafe家猪也是FDA批准的首款可以同时用于人类食物消费和作为潜在疗法来源的基因组经过有意改变的动物。

该公司也曾经参与美国FDA的兽医学中心（Center for Veterinary Medicine）建立的兽医创新项目（Veterinary Innovation Program）。这个项目与突破性疗法认定相似，为开发基于动物细胞或产品的公司提供广泛的FDA专家指导，促进创新疗法的获批。

“猪肾脏立即生效了”

在这项研究中，纽约大学朗格尼移植研究所所长Robert Montgomery博士将一颗猪的肾脏，与一名已经脑死亡，靠呼吸机维持的志愿者通过大腿血管在体外相连。志愿者的家属同意了这项研究。这颗猪肾脏来自Revivicor公司经过基因工程改造的猪，让它不容易被人体排斥。

研究结果显示，猪肾脏“几乎立刻”开始产生尿液和排泄废物肌酐，显示它可以正常工作。Montgomery博士指出，移植手术的效果超出预期，堪比人类捐献者那里获得的器官。“来自逝者的肾脏往往需要数天到数周时间才开始生效，而猪肾脏立即生效了。”

虽然器官没有被植入到人体内部，但是通常异种器官移植导致的免疫排斥反应出现在人体血液供应和器官的交界处。研究人员并没有在交界处发现急性免疫排斥反应。Montgomery博士表示，这意味着将器官植入体内也有可能成功。

诚然，这项研究只对移植后的猪肾脏进行了54个小时的观察，而人体对移植器官的慢性免疫排斥很多时候会在移植后几个月甚至几年后出现。想要评估猪器官异体移植的有效性和安全性，还需要更长期的临床试验。

提供持续、可再生的移植器官来源

Montgomery博士亲身了解异体移植的意义。三年前，他曾经接受过心脏移植。“我曾经是那些躺在急救室里的患者之一，不知道移植器官能不能及时送到。”因为别无选择，他接受了一名丙肝患者的心脏。

多家生物技术公司在利用基因工程改进猪器官的免疫兼容性和去除致病风险方面已经获得了长足的进步。如今使用基因工程，不但能够敲除猪细胞中激发人体免疫反应的多种基因，还能够引入人类蛋白，进一步削弱人体的免疫排斥反应。

       参考资料： [1] In a First, Surgeons Attached a Pig Kidney to a Human — and It Worked. Retrieved October 20, 2021, from https://www.nytimes.com/2021/10/19/health/kidney-transplant-pig-human.html [2] Dolgin. (2021). First GM pigs for allergies. Could xenotransplants be next? Nat Biotechnol, https://doi.org/10.1038/s41587-021-00885-9 [3] Scientists took the first steps toward pig-to-human kidney transplants. Retrieved October 20, 2021, from https://www.theverge.com/2021/10/20/22736241/pig-kidney-human-transplant [4] XenoTherapeutics to Start First Human Trial of Xeno-Skin™, a Novel Xenotransplantation Treatment for Severe Burns. Retrieved October 20, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20181207005367/en/XenoTherapeutics-to-Start-First-Human-Trial-of-Xeno-Skin%E2%84%A2-a-Novel-Xenotransplantation-Treatment-for-Severe-Burns [5] From Pig to Patient: XenoTherapeutics Completes First Cohort of Patients in First US Clinical Trial of Live-Cell Xenotransplant; Evidence of Safety and Efficacy Allows for Accelerated Patient Enrollment. Retrieved October 20, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2020/11/05/2121200/0/en/From-Pig-to-Patient-XenoTherapeutics-Completes-First-Cohort-of-Patients-in-First-US-Clinical-Trial-of-Live-Cell-Xenotransplant-Evidence-of-Safety-and-Efficacy-Allows-for-Accelerate.html [6] In a major scientific advance, a pig kidney is successfully transplanted into a human. Retrieved October 20, 2021, from https://www.npr.org/2021/10/20/1047560631/in-a-major-scientific-advance-a-pig-kidney-is-successfully-transplanted-into-a-h [7] PURSUING MOONSHOTS: MARTINE ROTHBLATT’S STORY. Retrieved October 20, 2021, from https://www.diamandis.com/blog/martine-rothblatt-story     

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乍看标题以为是重大进步，结果还是媒体的过度解读。

为防文长不看，先简单总结一下这个技术的意义和不足：

1，毕竟一定程度上解决了异种动物器官在体内无法熬过超急性排斥反应的第一关。

2，验证了敲除α-gal的异种动物器官不会引起人体的超急性排斥反应。

3，最大的不足——超急性排斥反应之后还有急性和慢性排斥反应，后两者遭到受体免疫攻击的靶点并不是α-gal，所以这个技术并不能带来异种动物器官替代人体器官的全新器官移植时代。它能带来的估计是已经上市的几个异种器官移植公司股价暴涨。

说起器官移植，人类已经探索了好几百年。17世纪时就有人尝试用动物血液给大失血的人类输血，结果当然是病人的死亡。此后，人类尝试把猪的肾脏移植给肾衰竭患者、把狒狒的心脏移植给严重先天性心脏病的女婴，其结果也是彻底的失败和病人的死亡。

此后，人类终于认识到异种器官移植会引起非常严重的排斥反应，而且这种排斥反应发生的非常快、非常凶，器官往往几个小时就会坏死，病人也会很快死亡。这种发生特别快的排斥反应被称为超急性排斥反应，常见于异种移植和同种器官移植出现血型不符、预存抗体的情况。

放弃异种移植后，人们开始专注于人体器官移植的试验，并最终于1954年，由瑟夫·穆雷（Joseph Murray）完成了人类首例成功的肾移植手术。因为肾脏捐献者和接受者是同卵双胞胎兄弟，所以完全没有排斥反应。

但是并非每一个需要器官移植救命的患者都幸运地有一位同卵双胞胎兄弟或者姐妹，所以后续的人体器官移植都在尝试解决同种异体器官移植排斥（主要是急性和慢性排斥反应），主要解决方法是手术前进行ABO血型、HLA配型，以及淋巴细胞毒交叉配合试验。这样选择那些供体和受体之间排斥反应最轻微的进行移植。

然后，接受器官移植的患者还需要终身服用免疫抑制剂，以压制自身免疫系统对外来器官的排斥。其代价是感染性免疫力的降低，容易患病。这样一套配型-终身服药的同种异体器官移植方法已经成为临床上的器官移植常规。关于人类器官移植的历史，我在一片文章中专门谈到过，欢迎大家移步：

但问题是现在需要接受器官移植的患者远多于每年能够用于移植的器官，所以异种移植的研究一直在进行积极探索。新闻报道中的基因编辑猪肾移植就是一种意义有限的探索（远未达到临床应用的地步）。

为什么说这个创新意义有限呢？主要是因为仅仅解决了超急性排斥反应，这并不足以解决异种器官移植的全部问题。而且这次人体试验也非常讨巧，受体是一位脑死亡的女性，在家属同意后，医生将猪肾移植到受体大腿的血管上，而不是像正常器官移植那样移植到髂内动静脉上：

而且移植到大腿血管上就肯定无法将肾脏装入体腔内，却方便了从外部观察肾脏的外观和功能状态。所以这些不同之处就说明这次异种肾移植手术并不是为了给肾衰竭患者续命，而是一次在人身上做的技术验证试验，甚至是作秀。而且主持这次手术的医生也是在接受各方采访的时候尽量不提这颗肾脏在患者身上成活了多久这样更加深入实质且敏感的话题，只是反复采用诸如“效果超出我们的预想”、“你所期望的尿液量”、“肌酐恢复正常”、“猪肾脏几乎立刻生效了”这样更加积极的表述。

后来我终于在一篇报道中发现该实验仅仅进行了连续54小时的观察后就结束了——而受体，那位已经脑死亡的女性的生命维持设施也撤掉了，实验结束了。

早早结束实验是因为做这次实验的人都知道，继续观察下去人体的急性排斥反应就会把这颗猪肾毁掉了，而54小时已经足够证明敲除猪α-gal基因可以让异种器官逃避超急性排斥反应，这就够了，实验结果足以让不懂移植排斥的媒体和公众，尤其是风险投资集体狂欢了。

所以媒体和公众对这个结果的反映全都是“异种动物器官用于人体移植的时代就要来了”，“器官黑市买卖即将终结”这种过于乐观的展望。

那么基因编辑动物器官用于人体移植有没有戏呢？

有，但要解决的问题非常多。目前看，α-gal敲除后能够逃避超急性排斥反应，但α-gal仅仅是超急性排斥反应靶点中的一个，其他靶点还包括但不限于：

CMAH基因，这个基因编码的酶所催化生成的N-羟乙酰神经氨酸(Neu5Gc)是起异种移植排斥反应的重要非半乳糖抗原。CMAH 基因存在和表达能够引起异种移植免疫排斥。

β4GalNT2基因，β4GalNT2基因编码的酶能够催化Sd(a)血型抗原，当猪的器官移植到灵长类动物后，Sd(a)血型抗原能被免疫球蛋白结合而引起免疫排斥反应。

ASGR1基因，ASGR1蛋白在猪血管内皮细胞表达，可以被受体的免疫细胞识别并攻击，引起急性的血管内凝血，造成猪器官的快速失活。同时，还可以诱发异种移植后受体发生血小板减少症。

上述三个基因如果全部敲除，则可以基本上把异种移植超急性排斥反应的可能性压到最低。但新闻中的基因编辑猪仅敲除了α-gal，即α-1,3-半乳糖转移酶基因（GGTA1P基因）。

除了敲掉猪的基因，也可以导入部分人的基因，比如人CD55 、人CD59，这两个都是重要的人补体抑制因子，这种因子可减少超急性排斥反应和炎性反应的发生，可以理解为天然的抑制免疫调节剂，如果给猪导入人的CD55/59基因，就可以抑制异种移植的超急性排斥反应，保护异种移植组织器官。

而就算猪的器官完美熬过了超急性排斥反应，还有基于ABO血型和HLA复合体的急性排斥反应。如果要通过基因编辑的方法去避免急性排斥反应，那要敲除的基因可就更多了。

所以新闻中的这个成功是暂时的、非常有限的，人类距离换动物器官的技术还有很远的路要走。

换一种思路，还有什么方法？

可以用嵌合体动物技术，即所谓的“奇美拉”。我认为，与其对猪的多种基因进行编辑，取得基因编辑的猪器官，倒不如让猪长出人的器官来的更加方便。大体思路是对猪的受精卵进行基因编辑，使其无法长出肾脏，然后在早期胚胎阶段导入人的干细胞，最后由人干细胞在猪的胚胎内发育出人的肾脏。最后用于移植。

这就是所谓的嵌合体技术，感兴趣的朋友可以看我之前写的另一个介绍嵌合体的回答：

但这个技术路线最大的阻碍是医学伦理，斯坦福大学进行的人羊嵌合体胚胎也仅仅维持了28天，这个嵌合体胚胎就被销毁了，即便这个羊胚胎内只有不足万分之一的细胞是人类细胞。但是有科学家担心，万一一部分人体细胞发育成这只小羊的大脑，那么这只人羊嵌合体会不会有人的意识？这个缝合怪未来应该被看作是羊，还是人？如果在这个伦理问题上管控太松，未来可能会有我们无法预知的，更加棘手的伦理问题。

如果未来我们通过缜密的基础实验和充分的伦理论证，认为这个技术可以继续开展试验，突破28天的胚胎实验限制，那么距离动物长出人体器官还有另外一些问题需要解决：

1，动物细胞内潜伏的逆转录病毒：猪内源性逆转录病毒（PERV）类似于HIV病毒，它会将自己的遗传信息转化为DNA，整合到宿主的基因中，从而实现永久性的潜伏。一旦条件允许，这段基因就会开始转录、翻译，最后包装成成品病毒，感染受体使其患病。这种整合到宿主基因中的病毒遗传片段叫“前病毒”。其实这也是HIV感染无法完全治愈的原因所在。好在杨璐菡博士已经于2015年通过“基因剪刀”，CRISPR-Cas 9完全剪掉了猪基因中的前病毒，这个技术已经成熟了。

2，器官内的主要细胞虽然是人体细胞，但器官内绵延的血管却是动物血管，这还会引起超急性排斥反应，造成器官报废。当然这个问题可以通过诸如敲除ASGR1基因来解决。

所以，解决移植器官不足的困境有多种解决技术路线，但毫无疑问的是它们都面临着医学伦理（敲掉猪的基因还好说，如果导入部分人的基因就有伦理争议）和技术的多重困难。新闻中的所谓“成功”仅仅是实验性质的，距离大规模临床应用还有很远的距离，可以说是“万里长征的又一小步”，本身是值得庆祝的。

但媒体人应该把这个进步的局限性充分告诉公众，不要让他们盲目乐观。同样的问题，前段时间国内所谓“全球首例新型人工心脏植入手术成功”也是如此，我已经做过解释：

人类的，尤其是国人的技术进步是值得振奋鼓舞的，但未来还没来，吾辈需要继续努力。

请大家继续珍爱自己的原厂配件，积极控制好慢性疾病，不要妄想着器官来源问题彻底解决。

同时，如果愿意的话，最好能够成为器官捐献志愿者。守望相助，度过人类器官移植取得重大突破前的岁月。

具体细节我在文章里面已经描述了

是个临床试验，肾脏来源于基因编辑后的猪，受体人是一名脑死亡患者，肾移植后只观察了三天，肌酐下降、尿量也符合预期。

的确是突破性的进展，至少证明了基因编辑后的猪肾不会导致超急性排异反应。这类型的动物具有成为人类移植物来源的潜力。

但长期排异反应、肾脏有效使用时间仍有待观察，也需要过伦理和患者心理这一关。

也许哪天狼心狗肺就不是骂人了

国内相关进展见

已经在2020年发布了猪3.0。

猪1.0通过基因编辑解决了猪内源性逆转录病毒（PERV）跨物种传播的问题，避免移植后导致人感染的问题，并且之前实验还证实perv有可能导致人传人。

猪2.0敲除了部分免疫反应的基因，再插入抗免疫反应基因，并对部分调节凝血反应的基因进行编辑，从而解决了免疫排除问题。

猪3.0通过基因编辑消除 3 种异种抗原、表达 9 种人类转基因，从而增强猪器官和人类受体之间的免疫相容性、凝血相容性。

结论

目前器官移植受器官来源所限，导致很多患者到了终末期无法医治，只能等待死亡到来。

这项技术如果成功，完全可以解决这一难题，到时候不仅仅是终末肾脏病患者受益了，还有心脏瓣膜、肝脏疾病、皮肤疾病、肺部疾病等等，都有可能因此受益。

期待这类技术早日成熟，通过伦理、心理双重考验。

看到这个问题标题的时候，我以为是这样移植的。

激动的我差点站起来，沐沐都快掉地上了。

细看新闻，是这样的：

接受猪肾移植的是一位脑死亡的女性，她的家人同意医生在她停止生命迹象之前进行这项异种移植实验。
纽约大学朗格尼医学中心的研究团队将这种猪的肾脏连接到这位人类受体的一对大血管上，然后在呼吸机上观察了两天时间，移植后的猪肾脏能够正常过滤废物并产生尿液，而且没有引发排异反应。

优点和进步还是有的一丢丢的，比如United Therapeutics的子公司Revivicor开发出了敲除α-Gal抗原基因的猪（待求证）。

但槽点太多，就说一个最重要的，就只观察了两天。肾移植除了超急性排斥，还有加速排斥（在术后2-5天），急性排斥（3个月），男性排斥（半年到一年）都没有数据。

可以说还是on papers，离开展还早呢，现在回头看看这个标题：

误导性太大了，

还是强调一下，新闻媒体要严谨，不许听wind就是rain。