体内 CRISPR 基因编辑首个临床试验结果公布，这一技术能解决哪些疾病治疗的难题？ 第1页

Intellia公司的基因敲除疗法NTLA-2001有个重要特点：用纳米颗粒包裹Cas9 mRNA和sgRNA，进入细胞瞬时表达出Cas9蛋白进行切割。

先讲安全性。

目前纳米颗粒+CRISPR/Cas已经是整个DNA编辑领域的趋势。瞬时表达，减少Cas9蛋白在细胞存在时间，有两个好处：

1.基因毒性更小：瞬时表达的Cas9蛋白不会持续切割，降低了Cas9脱靶风险。

2.免疫原性更低：Cas9蛋白存在的时间短，引发免疫反应概率低。

由此，纳米颗粒+CRISPR/Cas解决了DNA编辑领域最核心的两个安全性问题。

再讲有效性。

这次Intellia敲掉的基因TTR是什么鬼呢？

TTR是转甲状腺素蛋白，病人的TTR蛋白折叠错误或表达过量，淀粉样变性，在周围神经系统沉积，导致发病。敲低或敲掉TTR，可治疗该疾病。

用CRISPR/Cas敲基因是个多简单的事。Intellia公司之前在灵长类动物里证明CRISPR/Cas敲除基因TTR的效率极高。

很早之前，Alnylam公司已经证明通过敲低TTR，可治疗TTR变性引起的周围多发性神经疾病。连对应siRNA药物Alnylam的Onpattro (Patisiran)都已经在2018年上市了。Intellia公司只是把siRNA敲低TTR，改成CRISPR/Cas敲除TTR。

Alnylam公司每个siRNA药物都同样能成为Intellia的靶点，而Intellia的CRISPR/Cas远比siRNA持久有效。

时代更替，技术革新。可能不久之后，siRNA药物会成为死在沙滩的前浪吧。

最后，我们可以看看Alnylam的siRNA药们，早晚它们都会被CRISPR/Cas药物取代：

2018年8月10日，第一款被FDA批准上市的siRNA药物是Alnylam的Onpattro (Patisiran)，靶点是TTR，用于治疗TTR蛋白淀粉样变性引起的周围多发性神经疾病。

2019年11月21日，第二款被FDA批准上市的siRNA药物是Alnylam的Givlaari (Givosiran)，靶点是ALA合成酶ALAS，用于治疗成人急性肝卟啉症（Acute Hepatic Porpyria, AHP）。

2020年11月20日，第三款被FDA批准上市的siRNA药物是Alnylam的Oxlumo (Lumasiran)，靶点是乙醇酸氧化酶HAO1，用于治疗1型原发性高草酸尿症（Acute Hepatic Porpyria, AHP）。

2020年12月11日，第四款被批准上市的siRNA药物是Alnylam的Leqvio (Inclisiran)，靶点是Pcsk9，用于治疗成人高胆固醇血症。只在欧洲上市，FDA认为有些工艺问题没解决，暂时没批准这款药上市。

第5款有望今年被FDA批准上市的siRNA药物是Alnylam的Vutrisiran，是第一款药物Patisiran的升级版本，也是通过敲低TTR治疗疾病。新药用了Alnylam的ESC-GalNAc共轭技术，也就是在siRNA上加化学修饰，使siRNA更稳定。首款药物Patisiran包裹在纳米颗粒通过静脉注射给药，每3周打一次药；而新药Vutrisiran只需要皮下注射，每3个月打一次药就行。