克隆人寿命短，而某些生物无性繁殖是不是不影响寿命，怎么解释？ 第1页

前提错误。“克隆人寿命短”是基于对二十世纪的克隆羊等案例的错误理解产生的不当幻想，其理由通常是用于克隆的细胞的端粒较短。其实，包括人在内的“有自然寿命限制的生物”体内的许多细胞的端粒也不会随着年龄增长而缩短、一部分细胞用端粒酶等手段延长端粒，人类的技术也可以进行同样的处理。克隆动物的寿命可以达到或超过自然出生的动物的预期寿命。

• 绵羊通常能活12年左右，而世界上第一只克隆羊“多莉”只活了6年，还患上了骨关节炎。当年，有些人由此推测克隆动物可能比正常动物衰老更快、健康状况更差。过去十几年间，对克隆动物（包括“多莉”的多个克隆复制个体）进行研究的结论是，克隆动物并无“早衰”现象^[1]——克隆胚胎会在“合子基因组激活”时期发生端粒的重编程，无论供体细胞的端粒有多短，重编程过程都可以让其端粒恢复到该物种的胚胎细胞应有的端粒长度，除非克隆胚胎的发育受到阻滞、干扰了上述过程^[2]。
• 研究发现，在克隆胚胎的培养过程中加入Trichostatin A、Sodium butyrate、PD0325901、Melatonin等小分子物质，可以有效提高其端粒的重编程效率^[3]。
• 西北农林科技大学张涌教授克隆的我国首例成功存活的克隆山羊^[4]享年15岁10个月，而山羊的平均寿命约12年、最长寿命约18年。
• 日本科学家培育的世界首对克隆牛（双胞胎）分别享年19岁10个月和21岁。牛的平均寿命为18到22年。

真核细胞的DNA复制机制造成延迟股末端的序列无法被全部复制^[5]，其末端带有非编码的重复序列来避免编码序列在复制中丢失，这种重复序列与端粒结合蛋白组成的复合体称为端粒，其作用是防止染色体降解和末端融合。每次DNA复制之后，端粒会发生不同程度的缩短（通常是丢失50~200个碱基对）。已经发现某些真核细胞会在端粒耗尽或缩短到一定程度的时候启动细胞凋亡，但这似乎不是绝对的。较短的无帽端粒会引起DNA损伤应答^[6][7]，持续的DNA损伤应答通常会导致体细胞停止进一步细胞分裂。20世纪70年代，Olovnikov提出“染色体末端序列的丢失能导致细胞退出增殖周期”的假说。

无性生殖的原核生物并无端粒，其复制方法无此限制。

• 一般而言原核生物没有老死的概念。在理想条件下，细菌二分裂在均等分裂时产生的两个个体都被重置到完全的状态。在有压力干扰的情况下，非均等分裂会导致只有一个个体被重置，另一个较小的个体积累了损伤并趋于死亡，这应当算意外事故致死。
• 即使认为原核生物在分裂时消失，它也可以长期不分裂，在地下深处和海底深处找到的一些细菌可以持续千年、万年不分裂，将微小的能量全部用于维持生命，极好地修复损伤，乃至在深海发现的一群细菌已经生存了约1.105亿年；新墨西哥盐湖里找到的2.5亿年前的细菌孢子在实验室里苏醒^[8]。

无性生殖的真核生物可以靠端粒酶等手段延长端粒。

1985年，研究人员在四膜虫细胞核提取物中发现了端粒酶并将其提纯。端粒酶可以在端粒序列的5′末端添加重复单位来将其延长。从那时起，已经发现人体内一部分细胞的端粒并不会随着细胞分裂或年龄增长而缩短，推测和这些细胞富含端粒酶有关——你可以在人的造血细胞、干细胞、生殖细胞等频繁进行分裂的细胞里检测到端粒酶活性。

• 2011年，研究发现癌细胞在正常生长条件下用单个端粒酶分子修复端粒，每经历一次细胞分裂，1个端粒酶分子在端粒末端添加60个核苷酸；在研究人员通过抑制端粒酶的方式人为缩短癌细胞的端粒之后，多个端粒酶分子聚集在端粒末端发挥作用^[9]。

在这之外，一些癌细胞、不死化细胞系和一些非人生物的细胞还可以用端粒的替代性延长来修复或制造端粒，不需要端粒酶。10%到15%的人类癌症类型涉及使用该机制的癌细胞，其中一些癌细胞的端粒比正常状态长了50%到150%。

• 端粒的替代性延长的机制包括同源或非同源的重组（端粒序列高度重复，意味着非同源染色体的端粒也可以重组）、在DNA末端形成暂时的环、进行非保留复制。

马蛔虫等动物在发育过程中发生染色质削减，DNA链断片化并附加到剩余的染色体的端粒上去，可以提高对剩余染色体的保护作用。雷氏七鳃鳗、海七鳃鳗等圆口纲动物也会用这方法制作端粒。双翅目瘿蚊科原始生殖细胞40个染色体，体细胞8个染色体。

在那之前，人的寿命并没有触及海佛烈克极限，人体的衰老并不是因为“大部分细胞的端粒变得太短”。2020年，以色列巴伊兰大学的科研团队完成的研究证实了15年前科学家提出的关于人体衰老的新理论。该理论认为，随着时间流逝，人体实际下降的是细胞协调能力，而非细胞功能。这一研究成果有望为医治衰老^[10]提供新的思路。

参考

1. ^ 例如：Sinclair, K., Corr, S., Gutierrez, C. et al. Healthy ageing of cloned sheep. Nat Commun 7, 12359 (2016). https://doi.org/10.1038/ncomms12359
2. ^ https://www.fasebj.org/doi/10.1096/fj.201901486RR
3. ^ https://www.fasebj.org/doi/10.1096/fj.201901486RR
4. ^ 之前有失败案例
5. ^ 原核细胞的环状DNA的5′末端冈崎片段的RNA引物被除去后，可以借助另半圈DNA链向前延伸来填补，而真核生物的线状DNA无此功能
6. ^ DNA损伤应答可能导致DNA修复机制的启动、细胞凋亡或衰老（稳定的细胞周期停滞），具体取决于损伤程度和生理环境
7. ^ （在正常情况下，端粒结合蛋白形成的帽状结构避免端粒错误触发DNA修复机制。在缩短到一定程度后，帽状结构会被破坏，然后端粒会被细胞识别为DNA双链断裂）
8. ^ https://doi.org/10.1038%2F35038060
9. ^ 1903年发现于细胞核内的细胞器“卡哈尔体”在这些实验中被证实参与了端粒酶的组装，此前其功能不明。
10. ^ 许多现代医学人员和生物学研究人员将衰老视为疾病