如何通俗地理解 2017 年诺贝尔化学奖「冷冻电镜」的原理？它对我们的生活产生了什么重大影响？ 第1页

虽然没有给古迪纳夫心有不甘，但毕竟老爷子还坚挺，作为固体物理专业的，也分享一下冷冻电镜吧，以下阅读只需要您5分钟的时间。

故事起源于蛋白质。为了了解某些关键蛋白的作用机理，生物学家们需要了解整个蛋白的构型，但早期的技术只能允许大部分人观测到一堆模糊的团状物：

图片来自https://www.youtube.com/watch?v=Qq8DO-4BnIY

而大多蛋白质的尺寸要比头发丝还要小上几千倍，因此，科学家们之前是借助X射线晶体学成像技术来观察样品。鉴于蛋白质的松散构型，科学家们需要先对样品进行结晶——打包成稳定的、有序晶体，然后再允许X射线穿过样品进而成像：

图片来自https://www.youtube.com/watch?v=Qq8DO-4BnIY

但问题是，不少蛋白质的结构过于松散扭曲，难以规律集群进行成晶。那怎么办，这时候聪明的科学家们想到了电子显微镜，将经加速和聚集的电子束轰击到薄样上，使用感学器件来对散射后的电子成像，而因为电子的德布罗意波长非常短，使得这种显微技术的分辨率在理论上可以高达0.1 nm，因而这种可以用来观测物质精细结构的方法叫做电子显微镜（electron microscope，缩写为EM）技术。

图片来自http://dehistology.blogspot.com/2011/06/electron-microscopy.html

我们利用电子显微镜解析物相晶型的时候，需要把样品分散到液相之中，通常是5 mL的离心管就够了，但这里面的分子信息真真是浩瀚无垠：

图片来自https://www.youtube.com/watch?v=BJKkC0W-6Qk

这些纳米颗粒作自由的运动，鉴于此，我们需要把样品作成薄层然后冰冻起来才能成像，当你使用液氮对蛋白质进行冷却至低温（cryogenic temperature）后，并用电子显微镜（EM）进行观察时，这个组合技术就被叫做Cryo-EM，也即冷冻电镜。

通常，研究人员会把一小滴样品液体滴到一枚小小的铜网上，然后把烘干的铜网移动到特殊的腔室中，保持100%的湿度并控制温度，然后把两侧的吸墨纸缓缓闭合，只保留下非常薄的一层分子，接着你可以把载样放到液氮浴中的液态乙烷罐中，这样样品会急速冷却以至于冰晶都来不及形成，而是形成一种叫做玻璃态晶的东东。

图片来自https://www.youtube.com/watch?v=BJKkC0W-6Qk

这样你就会从一堆繁杂的分子中得到一层薄态玻璃冰：

图片来自https://www.youtube.com/watch?v=BJKkC0W-6Qk

但是还有一个问题，因为蛋白质小分子在玻璃晶中的取向不一样，因而当电子束打上分子时，这种取向就会在胶片上留下不同的印记，而这些印记尽管是二维图像，但是却包含了分子的三维信息。

图片来自https://www.youtube.com/watch?v=BJKkC0W-6Qk

这时，超级相机的作用体现出来了，这种相机不仅可以提高成像质量（分辨率、衬度等等），它还可以录制影像，这就不是一个静态技术可以比拟的了。利用制作的影片，你可以看到不同的样品状态与反应的步骤，利用电脑算法对不同图像进行归类，定位到不同相片中取向相同的蛋白质分子，而后使用软件重构一张复合图像——一个更加精准、更高分辨、三维的蛋白质分子：

图片来自https://www.youtube.com/watch?v=Qq8DO-4BnIY

在这个过程中，科学家们需要采集成千上万的蛋白质分子，进行平均化建模，而后产生了所谓的三维模型：

图片来自https://www.youtube.com/watch?v=Qq8DO-4BnIY

上面这个大分子，根据UCSF的Yifan教授解说，是一个芥末受体，它能识别芥末与洋葱中辛辣的味道，这也是身体感受疼痛机制中冰山的一角。科学家们几年前已经知道了这个蛋白质，但通过这项技术，我们这些吃瓜群众可以认识到它立体的形貌，这一发明绝对是具有指导意义的，今后我们依次可以制造出更好阻断疼痛药物。

而多项观测技术结合的手段现在屡试不鲜，不久的将来可以预见，会有冷冻-断层摄像（Cryo-electron tomography）、原位时间分辨的冷冻-电镜、冷冻-扫描电子显微镜（Cryo-scanning electron microscopy）技术等等。

怎么样，酷不酷，帅不帅？

额，我还是觉得老爷子更帅！

图片来自Battery Legend Goodenough Now Betting On Solid-State Batteries

参考资料：

https://www. youtube.com/watch? v=Qq8DO-4BnIY

https://www. youtube.com/watch? v=BJKkC0W-6Qk

Recent developments and applications of electron microscopy to heterogeneous catalysis

http://www. nature.com/nmat/journal /v8/n4/full/nmat2380.html?foxtrotcallback=true

Cryo-electron microscopy