2 月 27 日，演员吴孟达病逝，吴孟达从发现肝癌到病逝不到 3 个月，为何肝癌常常一发现就是晚期？ 第1页

肝癌生存期短，发现晚是「其中一个」原因，并不是全部原因。

不讨论甲状腺癌这种，就说乳腺癌，

生存期长于肝癌，是因为乳腺是一个体腔外器官，是在绝经后可以完全舍去的一部分，甚至基于它的激素敏感性，我们可以通过人工去势（口服药物、切除卵巢）等，来从根源上调控。

而肝癌不同，我国肝癌的主要原因来自于乙肝，上世纪八十年代，我国乙肝大爆发，全国约有 1.2 亿名 HBV 携带者，占当时全球 HBV 携带者的三分之一，是当时全球乙肝疾病负担最严重的国家。

即使到现在，我国乙肝病毒感染者依然有约 7000 万例，其中约 2000～3000 万例发展成慢性乙型肝炎患者，随着时间的流逝，有些慢性乙型肝炎患者会产生严重的健康问题，包括肝硬化，肝癌，甚至死亡。

乙肝后期，常常合并肝硬化，代偿期肝硬化患者的死亡风险是普通人群的4.7倍，中位生存时间为12年；失代偿期肝硬化患者的死亡风险高达9.7倍以上，中位生存时间仅为2年。

在罹患肝硬化时，肝脏不能有效清除氨类、硫醇等代谢废物，以及体内支链氨基酸与芳香氨基酸比例失衡，假性神经递质形成等因素，会使脑细胞功能异常，出现肝性脑病。是重要死亡原因之一。

同时，肝脏也是蛋白、多种凝血因子的合成场所。

人体的凝血过程一共需要12种凝血因子的协同参与，由肝脏合成的就有4种。

肝硬化时，由于相关的凝血因子合成不足，故患者可出现凝血功能下降，表现为牙龈、鼻腔容易出血，皮肤常见瘀点瘀斑，实验室检查可见凝血酶原时间延长、凝血酶原活动度下降。

合并潜在出血风险不可怕，更可怕是门静脉侧枝循环开放，出现胃底食管静脉曲张，破裂大出血血，这是肝硬化患者另一个死亡原因。

很多时候，癌症患者死亡，并不是癌症本身，而是癌症引起的各种并发症

1、肝癌现状

肝癌在早期的症状不明显，而出现了可感知的症状时，病程已经往往已经进展到难以遏制的地步了。

原发性肝癌（简称肝癌）每年造成全球约70万病人死亡且过半死亡病例来自中国，其致死率在所有癌种中高居第二。肝癌主要分为三种类型，肝细胞癌(~80%)、肝内胆管癌(~15%)和混合型肝癌(~5%)^[1]。而肝癌的早期诊断率仅为30%。

在2015年^[2]，中国癌症新发病例429.2万，癌症死亡病例281.4万，癌症五年生存率只有36.9%(Chen, etal 2016CA Cancer J Clin66:115-132)，不及美国五十年前的水平（49%，1970年，USA；70%，2020年，USA）。

2，国人肝癌风险因素
2.1病毒

乙型肝炎病毒是一类致癌物。我国可能有着世界上最大的乙型肝炎病毒携带者群体，总人数可能过亿。而乙型肝炎如果不进行干预，后期发展为肝硬化和肝癌的概率很高。庞大的人口基数造成了该种癌症在国内的频发。

2.2酒精摄入

国内特有的酒桌文化以及繁荣的白酒消费市场可能是导致肝癌发生率高的重要原因。清香型、浓香型、酱香型、凤香型、药香型，各种口味总有一款适合你。东到山东景芝、扳倒井；西到贵州茅台，四川泸州老窖五粮液剑南春；南到桂林三花酒、广东玉冰烧；北到东北老村长、北大荒各个地区总有一款名酒拿得出手。很多人逢宴必饮、逢饮必醉。据了解，吴孟达先生生前，也有贪杯的情况。

而众所周知的是，酒精是一类致癌物，与其同级别的还有砒霜、甲醛、和烟草（肺癌的元凶）。

（所以为什么会有人花几千块买一瓶一类致癌物往嘴里灌呢？）

2.3部分中草药

国人服用乃至日常饮用中草药制品是很频繁的。而中草药成分复杂，确实有一些明显的致癌成分。如马兜铃酸、槟榔等。

2019年7月20日，韩泽广团队在Hepatology杂志上发表文章The Mutational Features of Aristolochic Acid–Induced Mouse and Human Liver Cancers，证明马兜铃酸暴露可以导致肝癌的发生，是人类肝癌的主要危险因素之一^[3]。

该科研团队进一步分析人肝癌与马兜铃酸暴露的关系。通过分析公共数据库或已发表的不同癌症类型的基因组测序数据发现，在不同肿瘤类型中，肝癌受马兜铃酸影响最大，尤其是中国人的肝癌患者。在随机检测的62例患者样本中，16例（26%）存在马兜铃酸与DNA形成的加合物，明确肝癌患者有马兜铃酸暴露。与马兜铃酸引起的小鼠肝癌不同，马兜铃酸暴露在人类肝癌可以引起多个基因突变，尤其特异性地引起TP53和JAK1一些位点突变。

吴孟达先生生于福建、长于粤港，凉茶、槟榔等饮食习惯可能也是其不幸患癌的重要因素。

2.4腌渍食物

我国各地都有各种腌渍发酵的传统食品，不少人甚至以之为日常佐餐菜品，而腌腊制品往往含有致癌的亚硝酸盐物质，是又一重要的致癌因素了。

3、癌症早期筛查的进展

国人苦肝癌也久矣，因此华人科学家再该领域勠力奋进，筚路蓝缕，已经做出了很多极有价值的相关研究成果。

癌症的早期筛查目前主要的手段都是通检测癌细胞相关的分子标记物(biomarker)或者影像学来实现。近些年来，基于液体活检(liquid biopsy)的各种检测手段随着二代测序技术的发展有了长足提高，例如通过采样周围血来提取微量游离状态的DNA分子(cell-free DNA, or cfDNA)，再通过测序来确定cfDNA是来自肿瘤还是来自正常体细胞。虽然这种技术展现出了强大的市场潜力，但其对于早期肿瘤的预测能力，跟传统的方法一样，长久以来一直不理想。其原因很简单：早期癌症通常局限于很小的上皮组织内，没有大量细胞凋亡或者血管增生，因而并不会对周围循环系统注入大量癌症相关的分子标记物或者遗传物质。在癌症早期，游离于血液中的微量的癌症相关的分子被淹没在大量其他体细胞（主要是白细胞）产生的蛋白或者DNA分子中，导致其检测需要极高的敏感度，大大增加检测难度和成本。

免疫系统作为疾病诊断的一种方式长期被人们忽视。美国德克萨斯西南医学中心李博实验室系统地考察了免疫组库（T cell repertoire）作为癌症检测标志物的可能性。在2020年初发表的文章（Zhang et al., Clinical Cancer Research, 2020）中，他们发现，癌症患者周围血的免疫组库中包含着比正常人更多的癌症相关T细胞受体(cancer associated TCR， or caTCR)，从而推测用免疫组库来检测癌症是可行的。

从理论上来说，即使在癌症的非常早期阶段，免疫反应已经开始，而且可能很剧烈。这种反应可以类比于伤口感染愈合。机体对癌细胞特异性的识别，并且派遣T细胞选择性的杀死变异的细胞群体。这些T细胞不但会在血液和淋巴系统中大量繁殖扩增(proliferation)，并且会在杀死耙细胞之后长期存活而产生免疫记忆(memory)。因此，检测此类T细胞等同与检测早期癌症，并且这种方法有着传统所有方法无可比拟的优势，那就是免疫系统对早期癌症信号的放大作用，使得早期检测可以达到同中晚期肿瘤检测相似的敏感度。相关研究成果于近日发表在Science Translational Medicine杂志上，题为：De novo prediction of cancer-associated T cell receptors for noninvasive cancer detection^[4]。

2019年7月22日，Nature Cell Biology在线发表了惠利健研究组与复旦大学附属儿科医院儿外科郑珊教授、复旦大学附属中山医院病理科纪元老师、日本筑波大学医学医疗系，江苏大学再生医学研究院郑允文教授等合作的研究成果Modeling livercancer initiation with organoids derived from directly reprogrammed humanhepatocytes^[5]。该工作将转分化获得的人源肝细胞形成类器官，并向其中引入HCC（hepatocellular carcinomas，肝癌）和ICC（intra-hepatic cholangiocarcinomas，肝内胆管细胞癌）相关的致癌基因，在体外模拟人类HCC和ICC的发生。通过对携带致癌基因的类器官的结构和功能分析，探索出潜在的早期预防和治疗策略。

该研究提供了在体外研究肝癌发生发展的模型，并以c-MYC和RAS为例，探究肝癌起始发生中出现的结构和功能的变化并依此探寻肝癌早期预防的新靶点，为肝癌早期发生的研究提供新的模型和研究方向。未来，科研工作者可利用此模型，通过相继引入不同的致癌因子及添加多种微环境因素，如免疫细胞，基质细胞等，可进一步模拟肝癌的早期发生及发展过程。

2020年6月10日，美国国立卫生研究院、国立癌症研究所王心伟教授（Xin Wei Wang）的研究团队（共同第一作者为刘金平博士和唐炜博士），以及美国国立糖尿病消化和肾脏疾病研究所及包括几个大学医学中心合作成员共同在Cell上发表了题为A Viral Exposure Signature Defines Early Onset of Hepatocellular Carcinoma^[6]的文章，该研究第一次大规模对北美肝癌病人中绘制了病毒组图谱，并揭示了病毒感染史对早期肝癌预测的影响。

王心伟研究团队及合作成员采用了最新的病毒组研究技术（VirScan）来检测健康人群和高危人群以及肝癌病人的各种病毒感染史。该技术结合噬菌体免疫沉淀与高通量测序技术，可以在病人血清中检测病毒抗体和提供超过一千多种已知病毒在人体内感染信息，以及高精度的测试人类全部已知病毒的抗原与抗病毒的抗体互作图谱。

该研究结果表明，该病毒组研究技术有良好的特异性和准确性，可以准确检测到常见病毒以及肝癌相关病毒，并且和病理记录高度一致。

前日，2月26日， Science在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）周斌研究组的研究成果 Proliferation tracing reveals regional hepatocyte generation in liver homeostasis and repair 。该研究首次开发了能够长时程示踪体内细胞增殖的新技术，利用该技术研究人员发现了成体肝细胞的来源，为肝脏再生及肝疾病临床治疗研究提供了新思路。

周斌研究组长期致力于新型遗传谱系示踪技术的开发与应用，在该项研究中，他们建立了一种检测细胞增殖的新技术—ProTracer（Proliferation Tracer，图1A）。作为一种遗传学技术，ProTracer突破了传统检测细胞增殖方法的思维模式，利用广泛使用的细胞增殖标记物Ki67，在基于课题组前期开发的Dre-rox和Cre-loxP的双同源重组酶介导的遗传谱系示踪技术（He et al., Nature Medicine 2017）【1】基础上，利用Dre-rox启动Cre同源重酶介导的细胞增殖示踪系统进行遗传标记（图1A）。ProTracer犹如一台录像机，一旦启动，可以实现在数月甚至数年内不间断地记录细胞增殖（图1B），这对于检测增殖能力较低的细胞以及评估细胞增殖能力的动态变化过程及其有益。并且，ProTracer可以实现直接检测某一特定谱系细胞增殖情况，避免其他类型细胞增殖信号的干扰，提高了信噪比和分辨率，使检测信号更直观，能够实现从器官整体水平上观察细胞增殖。此外，ProTracer能够实现活体检测细胞增殖，可以在不牺牲动物的情况下，直接在同一个动物上多时间点检测体内细胞增殖，观察细胞增殖的动态变化过程。ProTracer可以广泛地应用于不同组织器官细胞增殖的检测，为发育生物学、肿瘤学、神经科学和再生医学等众多领域的研究提供强大的技术支撑。

可以看出，研究人员一直在努力攻克这一癌症。但是，癌症最有效的治疗方法可能是治病于未起。

只有民众们保持健康的生活习惯，从源头抑制细胞的癌变，才是目前扼制癌症发生的根本方法。

参考

1. ^ 1、Bray, F., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, R. L., Torre, L. A., & Jemal, A. (2018). Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians, 68(6), 394-424.
2. ^ https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2007839
3. ^ https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.30863
4. ^ https://stm.sciencemag.org/content/scitransmed/12/557/eaaz3738.full.pdf
5. ^ https://www.nature.com/articles/s41556-019-0359-5
6. ^ https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.038

吴孟达因肝癌去世。近期还看到几个患者都是40多岁就发现是肝癌晚期，中国是肝癌大国，新发和死亡都多。最主要原因是乙肝携带者“存量”大。还有就是长期酗酒。因为85％的肝癌都跟乙肝携带相关，而年龄越大，癌变可能性越高。中老年携带者的存量大（7,000万），必须加以干预，一定定期随访。我们不可能绝对杜绝肿瘤的发生，因为大家不是神仙，但是我们能做到的是通过定期复查（间隔一般别超过半年），可以早期发现肝癌，早期治疗，取得相对好的疗效，改善我们的生活质量。而有些人很长时间不检查，等到症状很明显了才去检查治疗，往往错过时机，尤为可惜。

达叔一路走好。

肝癌之所以一发现就是晚期主要有以下几个原因：

1，早期不疼，无法察觉

肝的主要痛觉感受是在肝包膜上，而内部发生病变一般都不影响到肝包膜。只有肿瘤开始快速发展到挤压肝包膜的时候才会引发疼痛。

可是这个时候，这么大的肿块，大概率是晚期了。

2，肝癌本身早期不影响个体功能

这一点也是很麻烦的，也导致你早期无法注意到身体的变化。

肝脏本身具有强大的功能，而且甚至无需整个肝脏都可以执行机体的功能，这就意味着，即使是肝脏已经发生了癌变，但是肝脏依然可以完成正常人体所需的功能。

举个典型的例子，就是大家应该知道肝脏是可以部分切除的。

而对于大部分人来说，你无法感受到变化，自然也不会把注意力投到癌症这种可怕的事务上。

3,持续进展，容易忽视。

不少肝癌的发病顺序大概是 肝炎或者脂肪肝之类的一路持续下去。这种情况下，很难进行明确的区分。

尤其是像肝炎、脂肪肝这种患者非常多的病，很多人已经习惯了这些病的存在，但是又很难痊愈，而且许多时候也不影响个人生活。

不过，也不需要太担心，达叔去世了，大家都很心痛，所以也因此关注肝癌，但是近些年来，中国的肝癌总体是呈现下降趋势的。

所以对于大多数人来说，规律性的生活这就自然不用多说了，有条件的话，规律性的进行体检，是很有必要的。

最后，达叔走好，感谢你给我们留下无数美好的回忆。

（想了想，记忆最深的可能就是大话西游了）