如何通俗地理解 2019 年诺贝尔生理学或医学奖？细胞是如何感知和适应氧气的？ 第1页

今天下午五点半官方正式公布获奖名单，而现在我已经在知乎看到了这个热度极高的问题，一如去年这个时候。知乎始终好奇地观察着这个世界上最炫酷、最硬核的事情。去年尝试录了一期视频，效果还不错，很多读者都表示听懂了。今年回归纯图文讲述。

接下来就试着用最通俗的方法和大家聊聊这届获诺贝尔生理学或医学奖的研究工作，让更多人了解怎么回事儿+有什么用。

本届获此殊荣的是以下三位大佬：

1，William G. Kaelin Jr 教授，来自哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所。

2，Sir Peter J. Ratcliffe教授，来自英国牛津大学弗朗西斯·克里克研究所。

3，Gregg L. Semenza教授，来自美国约翰霍普金斯医学院。

OK，膜拜完大佬，开始聊他们的这项伟大的工作。

首先是怎么回事儿

1，氧气过低会窒息，过高会中毒，氧气的摄取和利用需要“刚刚好”

作为地球上的碳基生命，大多数生物都需要呼吸氧气，通过氧化作用释放能量，从而供给形形色色的生命活动。但是氧气在地球上的分布又是不均匀的，海拔越高空气约稀薄，所以氧气含量也就更少。平常生活在地面，偶尔要飞向高空的鸟儿进化出气囊，让空气通过气囊的帮助更高效流经肺脏，从而提高了摄取氧气的能力。

但需要一直生活在高海拔地区的人，为了更好的适应低氧环境就需要进化出更强的工具——EPO和VEGF。

平常生活在海平面水平的人们初到高原可能会出现不适应，也就是我们所说的“高原反应”。但在高原地区生活一段时间以后，就能逐渐适应，此时查一下血常规就会发现，适应了高原的人们外周血中红细胞数量更多、血红蛋白含量更高，而这一改变就是由EPO引起的。

EPO，即erythropoietin，促红细胞生成素。顾名思义，就是引起红细胞生成的一种活性因子。所以一些需要进入高原的人也可以提前注射一点EPO，让自己提前适应。而且，EPO可以让耐力项目运动员提高竞技水平——所以也就成为一款竞技体育的禁药。2008年北京奥运会期间，西班牙自行车运动员玛丽亚·莫里诺就因为违规使用EPO成为当届奥运会第一个因使用禁药而被取消参赛资格的选手。

另外，在低氧环境下，人体还会产生很多VEGF，即血管内皮生长因子。这些活性成分会促使血管内皮细胞增殖，从而促进毛细血管的生成，为组织和细胞送去更多血液，从而提供更多氧气。我们可以看到一些高原地区生活的人们面颊潮红，形成特色的“高原红”，就是这个道理。

虽然我们离不开氧气，但当氧气含量过高时也会对人体造成毒害——毕竟氧气是一种氧化剂。所以人体对氧气的摄取和利用应当做到“刚刚好”。但究竟人体如何调节诸如EPO、VEGF这类帮助人类应对低氧环境的特殊活性成分，从而使其达到“刚刚好”的水平呢？长期以来这都是一个谜。

2，好奇宝宝决定搞清楚为什么EPO和VEGF能够刚刚好

上世纪90年代，获奖者中的后两位，即Ratcliffe教授和Semenza教授，对人体这种调节EPO和VEGF的能力非常好奇，决心搞清楚其背后的原理。

他们俩通过对细胞和动物进行低氧处理，发现生物对低氧环境的适应似乎与一段特殊的DNA序列有关，认为这段序列可能引起了和缺氧适应相关的基因激活——因为把这段DNA序列放在其他基因周围，一旦出现低氧刺激，这些基因也可以被激活！

可以理解为，Ratcliffe教授和Semenza教授发现了一把钥匙，这把钥匙会在低氧环境刺激下启动附近的基因，使其被激活。而如果把这个钥匙毁掉，生物对低氧环境的适应性改变就会消失。所以这两个现象就说明，这段特殊的DNA序列确实就是生物低氧适应的关键所在。

后续的研究中，他们发现这把钥匙在动物体内负责启动HIF-1α和HIF-1β的合成。HIF，即hypoxia-inducible factor，低氧诱导因子。这种因子可以继续启动更多基因，从而产生多种低氧适应反应。

但令Ratcliffe教授和Semenza教授非常失望的是，这些被HIF启动的基因，并不包括EPO的基因。他们为寻找EPO生成调节的原理苦苦求索，期间接连产生重大发现，但还是没找到直接调节EPO生成的路径。但他们的研究成果已经发现了生物体启动低氧适应的第一把钥匙！

3，William G. Kaelin教授发现HIF-1降解的调节方式

话说Ratcliffe教授和Semenza教授发现了生物对低氧适应的钥匙——HIF-1。但如果离开了低氧环境，不需要那些低氧环境下才需要的复杂适应时，如何把HIF-1的水平降下去呢？

William G. Kaelin教授当时正在研究一种遗传性疾病，希佩尔-林道综合征（Hippel - lindau disease）。这是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，患者可以表现为全身多器官发生血管母细胞瘤。这是由于3号染色体的VHL抑癌基因发生突变所致。这些患者的恶性肿瘤有一个最大的特点——肿瘤内大量的新生血管，而且体内的EPO和VEGF表达水平也异常的高。

所以Kaelin教授很自然的联想到，这种疾病是否与生物的缺氧适应反应有关呢？他就从VHL综合征患者身上提取了一些细胞，然后在正常氧浓度的环境下，这些细胞依旧表达了大量低氧环境才产生的反应。然而将VHL基因表达的蛋白导入细胞后，这些反应就消失了。后来，他的团队逐步发现了VHL蛋白如何将过剩的HIF-1打上“拆”的标记——通过一系列的酶促反应，给过剩的HIF-1α挂上一连串泛素(ubiquitin)，这个过程就是蛋白质代谢中很重要的泛素化过程。

而且后期的研究发现，泛素化酶系统之所以能标记HIF-1α，是因为氧气充足时，HIF-1α上的脯氨酸会被脯氨酸羟化酶变成羟脯氨酸，VHL蛋白可以识别这种羟基化的HIF-1α，然后引导泛素化酶系统将其标记，最后使其被蛋白酶体降解。也就是说，氧气充足时HIF-1α会因为携带了羟基而显得很多余，这就让VHL蛋白给盯上了，然后让泛素化酶系统来给他喷上了“拆”字（挂上一连串泛素），引来蛋白酶体拆迁队将其拆除。

所以，总结起来：

[1]缺氧时，HIF-1被引导合成，进入细胞核激活大量与缺氧适应相关的基因表达（如VEGF和调控EPO合成的蛋白质等）。

*注:HIF-1和HIF-2通过与EPO中的缺氧反应元件(HRE)结合，来促进EPO的转录和表达。

[2]常氧时，在氧气充足的环境下，脯氨酰羟化酶利用氧气，在HIF-1α的脯氨酸上加羟基，这种羟基化的HIF-1α在VHL蛋白参与下被泛素化酶系统标上了“拆”字（泛素化），从而被蛋白酶体拆迁队给拆毁。

如下图所示：

然后是有什么用

其实人类的多种疾病都和常氧/缺氧调节有关。这里举几个例子：

1，恶性肿瘤

在恶性肿瘤的发展过程中，随着肿瘤体积逐渐增大，需要有新的血管长入肿瘤组织内，才可以供给足够的血液和氧气，帮助肿瘤继续生长。

所以抑制肿瘤血管生成也是一种控制恶性肿瘤进展的方法。例如针对VEGF靶点的几种靶向药：阿帕替尼、阿西替尼、索拉非尼等。

我们可以通过调控HIF-1的降解，从而抑制肿瘤血管的生成，达到同样的作用。

2，修复重建外科

外科的一大难题就是血液供应。在进行手术方法的创新时，外科医生往往要根据手术部位所能够承载的缺氧能力极限去判断一种手术方法是否合理。尤其是一些皮瓣移植手术和组织工程植入物手术，如何让植入物或者移植的组织产生足够的血管，从而使其成活，一直都是一个难题。

如果抑制了HIF-1的降解，就能够帮助组织产生更多的缺氧适应反应，比如细胞代谢改变和血管生成等。这将会大大改善手术后的恢复效果，甚至可以帮助外科医生进行更多手术方法的创新。

3，缺血性心脏病和其他循环障碍疾病

冠心病是一种典型的缺血性心脏病，每年会夺走许多人的生命。同时，还有许多循环障碍的疾病，例如糖尿病足、缺血性脑病、雷诺氏综合征等等。通过HIF-1的调节促进血管生成，有望对这些疾病进行治疗。

4，贫血

前面提到过，EPO可以促进红细胞的生成。对HIF-1、EPO调节机制的更深入认识会为我们更深入认识这种古老的疾病、开发新的疗法奠定基础。

例如，肾性贫血（EPO由肾皮质的肾小管旁细胞合成，多种肾病引起的肾皮质损伤都会继发EPO合成障碍）一直以来都是一种相对比较棘手的贫血类型。其实治疗方法很简单，但是需要患者定期注射EPO，比较麻烦。目前，基于稳定HIF的治疗的药物罗沙司他已于去年在中国率先上市了，基于HIF-1靶点的治疗已成为现实。

结语：

人类和其他需氧生物一样，能量的产生和各种生命活动都离不开氧气。需氧生命大约诞生于距今25亿年前，那时的地球上出现了越来越多的氧气，通过利用氧气的氧化反应，生物获取能量的效率翻了好几倍，从那时起就奠定了需氧生物的优势地位。

而今天，地球生命已经征服了高原和盆地，陆地和天空，海洋与沙漠。在纷繁复杂的生存环境中，氧气含量千差万别。但无论高氧还是低氧，我们都可以让氧气的利用保持在“刚刚好”的水平。

而这种适应能力背后的原理，我们终于在三位大佬的带领下，窥见了一斑。而这种初窥门径的知识，已经能够帮助人类更清楚的认识生命，认识自己，认识疾病。

我想，这就是好奇和永不满足的力量！

已经出来了哈

2019年诺贝尔生理学或医学奖获得者，William G. Kaelin教授、Peter J. Ratcliffe教授、以及Gregg L. Semenza教授三位泰斗。

他们的研究解释了为什么对人类以及绝大多数动物而言，氧气是那么的重要。

所以为什么那么重要？

我们都知道，氧气可以结合血红蛋白，为有机体的氧化还原反应提供支持，但机体如何感知氧气的或者说氧气有啥用？20世纪90年代，Ratcliffe教授和Semenza教授也想知道这个问题的答案。于是开始研究，并发现了一段特殊的DNA序列。如果把这段DNA序列安插在其他基因附近，那么在低氧的环境下，这些基因也能被诱导激活。也就是说，这段DNA序列其实起到了低氧环境下的调控作用。而一旦这段序列出现突变，相关基因就无法启动。

随后，研究发现，这段序列在细胞内调控了一种叫做HIF-1的蛋白质，由两个亚基HIF-α和HIF-1β组成，HIF-α目前已经有三种HIF-1α与HIF-2α，和HIF-3α。在缺氧的环境下，HIF-1能够结合并激活特定基因。HIF具有转录因子活性，即具有控制基因表达的能力，而控制HIF的开关就是氧气浓度。

但这仅仅解决了人类需要氧的问题，但是氧气过多为何又会对人体有害呢？

这就不得不提到William G. Kaelin教授，William G. Kaelin教授以及后来的研究者发现，一种名为VHL（von Hippel-Lindau tumor suppressor protein）的蛋白能够与一些特定的蛋白结合，比如某些泛素连接酶。蛋白质泛素化，是蛋白质在体内降解的标志。研究发现，富氧条件下，VHL能与HIF-α结合，促进后者的泛素化，最终使蛋白降解。

但问题又来了，富氧情况下，为啥VHL去促进HIF-1阿尔法降解呢？这是因为，进行HIF蛋白水解时，上面的脯氨酸残基要进行羟基化反应，才能与VHL结合。只有在富氧条件下，脯氨酸残基才能首先被羟基化，启动降解过程，招募VHL，进行泛素化。

低氧环境下，脯氨酸羟基化受抑制，HIF-α蛋白稳定。

对人类和动物来说氧决定机体的健康

由于这些诺贝尔奖得主的开创性工作，我们对不同的氧气水平如何调节基本的生理过程有了更多的了解。氧感应允许细胞适应低氧水平的新陈代谢:例如，在我们的肌肉中，在剧烈运动时。氧气感应控制的适应过程的其他例子包括新血管的生成和红细胞的产生。我们的免疫系统和许多其他生理功能也通过O2感应机制进行微调。在胎儿发育过程中，氧感觉对控制正常血管的形成和胎盘的发育至关重要。

氧感觉是许多疾病的核心。例如，慢性肾功能衰竭患者常因EPO表达减少而导致严重贫血。如前所述，促红细胞生成素由肾脏细胞产生，对控制红细胞的形成至关重要。此外，氧调节机制在癌症中有重要作用。在肿瘤中，氧调节机制被用来刺激血管的形成和重塑代谢，以有效地增殖癌细胞。

学术实验室和制药公司正在进行的紧张努力现在集中于开发能够通过激活或阻断氧气感应机制来干预不同疾病状态的药物。

参考：

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/

https://www. haaselab.org/wp-content /uploads/2018/02/ONLINE-Haase-2017-Hemodialysis_International.pdf

The Hypoxia-Inducible Factor Pathway

今日，2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓获奖名单，William G. Kaelin教授、Peter J. Ratcliffe教授、以及Gregg L. Semenza教授摘得殊荣。诺贝尔奖的评语指出，这三名科学家发现了对人类以及大多数动物的生存而言，至关重要的氧气感知通路。

找到调控基因

众所周知，包括人类在内，绝大多数的动物离不开氧气。但我们对于氧气的需求，却又必须达到一个微妙的平衡。缺乏氧气，我们会窒息而死；氧气过多，我们又会中毒。为此，生物也演化出了诸多精妙的机制，来控制氧气的平衡。譬如对于深埋于组织深处的细胞来说，红细胞能为它们送上氧气。而一旦氧气含量过低，机体就会促进红细胞的生成，保持氧气的浓度在合理的范围内。

在上世纪90年代，Ratcliffe教授和Semenza教授想要理解这一现象背后的机制。他们发现，一段特殊的DNA序列看似和缺氧引起的基因激活有关。如果把这段DNA序列安插在其他基因附近，那么在低氧的环境下，这些基因也能被诱导激活。也就是说，这段DNA序列其实起到了低氧环境下的调控作用。后续研究也表明，一旦这段序列出现突变，生物体就对低氧环境无所适从。

后续研究发现，这段序列在细胞内调控了一种叫做HIF-1的蛋白质，而这种蛋白由HIF-1α与HIF-1β组合而成。在缺氧的环境下，HIF-1能够结合并激活许多哺乳动物细胞内的特定基因。有趣的是，这些基因都不负责生产促红细胞生成素。这些结果表明，缺氧引起的红细胞生成，背后有着更为复杂的原因。而在人们后续阐明的调控通路中，HIF-1扮演了核心的地位，调控了包括VEGF（能促进血管生成）的诸多关键基因。

降解HIF-1蛋白

作为一种关键的调控蛋白，在缺氧环境下，HIF-1会启动基因表达。而在富氧环境中，这一蛋白又会被降解。这背后有着怎样的机制呢？谁也没有想到，答案竟然藏在一个看似完全无关的方向上。

让我们把话题转向William G. Kaelin教授。当时，这名科学家正在研究一种叫做希佩尔-林道综合征（VHL disease）的癌症综合征。他发现在典型的VHL肿瘤里，经常会有异常形成的新生血管。此外，他也发现了较多的VEGF与促红细胞生成素。因此他自然而然地想到，缺氧通路是否在这种疾病里有着某种作用。

1996年，对于患者细胞的分析表明，一些原本应当在富氧环境下消失的基因，却意外地有着大量表达。而添加具有正常功能的VHL蛋白，则能逆转这一现象。进一步的研究表明，VHL蛋白的特殊能力，来源于与之结合的一些特定蛋白，这包括了某种泛素连接酶。在这种酶的作用下，不被细胞所需要的蛋白会被打上“丢弃”的标记，并被送往蛋白酶体中降解。

有趣的是，人们马上发现在富氧环境下，HIF-1的组成部分HIF-1α，正是通过这一途径被降解。1999年，Ratcliffe教授团队又发现，HIF-1α的降解需要VHL蛋白参与。Kaelin教授也随之证明，VHL与HIF-1α会直接结合。再后来，诸多研究人员逐渐还原了整个过程——原来在富氧的环境下，VHL会结合HIF-1α，并指导后者的泛素化降解。

精妙的调控

为啥HIF-1α只会在富氧环境下被降解呢？研究人员对HIF-1α与VHL的结合区域做了进一步的分析，并发现倘若移除一个脯氨酸，就会抑制其泛素化。这正是HIF-1α的调控关键！在富氧环境下，氧原子会和脯氨酸的一个氢原子结合，形成羟基。而这一步反应需要脯氨酰羟化酶的参与。

由于这步反应需要氧原子的参与，我们很容易理解，为何HIF-1α不会在缺氧环境下被降解。

揭示生物氧气感知通路，不仅在基础科学上有其价值，还有望带来创新的疗法。比如倘若能通过调控HIF-1通路，促进红细胞的生成，就有望治疗贫血。而干扰HIF-1的降解，则能促进血管生成，治疗循环不良。

另一方面，由于肿瘤的生成离不开新生血管，如果我们能降解HIF-1α或相关蛋白（如HIF-2α），就有望对抗恶性肿瘤。目前，已有类似的疗法进入了早期临床试验阶段。

总结来说，这三名科学家的发现在基础研究和临床应用上，都有着重要价值。对于生物感知氧气通路的精妙揭示，更是彰显了人类在挑战未知上的智慧。我们再次祝贺这三名科学家。能够获得诺贝尔生理学或医学奖，是对他们所做成就的最佳认可！

本文题图：Photo by Adam Baker, 'Nobel Prize Medal in Chemistry' CC BY 4.0 (https://www.flickr.com/photos/atbaker/8459286843), via Flickr

       参考资料： [1] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019, Retrieved October 7, 2019, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/summary/ [2] 2016 Albert Lasker Basic Medical Research Award: Oxygen sensing – an essential process for survival, Retrieved October 7, 2019, from http://www.laskerfoundation.org/awards/show/oxygen-sensing-essential-process-survival/     

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委员会永远欠在天堂的他一个诺贝尔奖。

看到这三位研究人员得奖的消息不禁有一点点伤感，因为提到缺氧、低氧诱导因子（Hypoxia inducible factor, HIF)，就会想到另一个重要的科学发现，那就是血管生成（angiogenesis），也是缺氧也会诱导的一个关键生物学反应。

而整个血管生成概念的提出，是一位聪明绝顶的犹太裔美国医生——Judah Folkman（典型的犹太姓，-man，名，-犹大）

Folkman老爷子生于一个犹太宗教气氛浓厚的家庭，父亲是拉比（Rabbi,犹太教的牧师），即使Folkman最终从了医，父亲也希望他能成为一名“Rabbi-like doctor”。

Folkman一生专注于医学，不像现今的研究人员搞一些乱七八糟的头衔学位，他本人只喜欢一个头衔——M.D.（Doctor of Medicine，医学博士）

Folkman实在天赋异禀，在多个领域都有相当的建树：发明了心脏起搏器，甚至如今所有缓释药物的开发都要归功于Folkman。而且令人惊奇的是，由于自己的宗教情结，Folkman竟然把自己所有的发明都做成免专利费。

此外，Folkman外科手术临床功底出众，在高手如林的波士顿儿科医院（哈佛医学院附属儿童医院）年仅 34岁就成为主任、教授，也是哈佛大学医学院有史以来最年轻的教授。

Folkman早在1967年就观察到，新生儿缺氧会导致失明（Infant Blind Syndrome），敏锐的临床嗅觉告诉过这肯定是缺氧诱发的血管的问题。这时Folkman才将自己的研究转向了机制的探索。

1971年Folkman 在NEJM发表了里程碑研究，《血管生成——肿瘤治疗的新思路》，

更厉害的是,基于此开发的药物Avastin（安维汀）也就是贝伐单抗，2004年被FDA批准上市，这是第一个能让进展期非小细胞肺癌患者，中位生存期超过一年的药物。此外，大量肿瘤如结肠癌、卵巢癌等，安维汀都有显著的临床疗效。

如今每年至少有超过120万患者受益于这个药物。

不幸的是，Folkman老爷子没能等到诺贝尔奖的到来，2008年突发心脏病去世，留下了永恒的遗憾。

而另外一位血管生成的大佬，原基因泰克公司的Napoleone Ferrara（拿破仑·费拉拉），也就是安维汀的开发者，2010获得了Lasker医学奖，虽然对他获得诺贝尔奖的呼声一直很高，但由于伟大的奠基人Folkman与世长辞，他今生多半也会与诺奖擦肩而过。

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最后还要提一句，这三位科研人员能拿到诺贝尔生理学或医学奖，也要归功于他们发现的重要因子HIF恰好在今年有了重大的临床突破，而且很多还要归功于中国医生与中国企业的贡献。

今年在NEJM发表了由上海瑞金医院主导的两项研究——罗沙司他(Roxadustat)治疗肾病患者的贫血，有良好临床效果。而罗沙司他（商品名：爱瑞卓）的靶点就是HIF，其开发者由珐博进（中美联合），并由中国领导的临床团队做出的举世瞩目的成果。

爱瑞卓，2018年12月也在中国大陆上市，全球第一。我想这也算是为祖国为人民70周年献上的一份大礼吧。

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  Stella.Zhao 网友的相关建议: 
      

Hypoxia拿了诺奖～

颁给了该领域的三位先驱科学家William G. Kaelin教授、Peter J. Ratcliffe教授和Gregg L. Semenza教授。

不知道知乎上有多少诺奖同行，hypoxia（低氧）在生物医学领域一直备受很多课题组的关注，本人也曾于3年前，搬过一小段时间Hypoxia和DNA甲基化的砖。

Google scholar共收录2150000篇与hypoxia相关的研究，如果时间线卡在近五年，文章数是205000篇。

除了机理方面，诸如三位诺奖科学家关于HIF-1蛋白家族如何调控氧浓度的研究，和VHL蛋白如何结合HIF-α使其发生泛素化从而降解的研究，还有非常多hypoxia和疾病相关的研究。多说一句，2004年的诺贝尔化学奖颁给了关于泛素化调节蛋白降解的工作。

近几年关于hypoxia的热门工作，主要集中在肿瘤、心血管、神经系统等复杂疾病的机理和治疗上。

刚刚随手搜了一下Gregg L. Semenza教授的Google Citation，引用数139968，h-index171，相当实至名归了～

鉴于关于三位诺奖科学家的工作已经有很多文章讲了，我就简单科普下表观遗传是如何参与并调控肿瘤细胞缺氧的。

缺氧是肿瘤的固有条件，并有助于癌症的发生和发展。缺氧诱导因子（HIFs）是与低氧水平相关的主要转录因子，可协调数百种基因的表达，而这些基因与肿瘤标志物的获得和表观遗传机制的调控有关。

表观遗传是负责调节基因表达而不改变DNA序列的可遗传机制，包括参与缺氧反应的基因。表观遗传的主要包括DNA甲基化、非编码RNA和组蛋白修饰。

这些机制受细胞微环境，例如氧浓度、ROS等的高度影响。不同通路之间的调节和相互作用对于体内平衡至关重要，并与细胞代谢直接相关。

调节HIF的一些主要参与者，例如脯氨酰羟化酶，DNA甲基化相关的调节蛋白（如TET）和组蛋白修饰需要氧气作为底物，或具有代谢中间物作为辅因子，在低氧条件下其水平会发生变化。

此外，在病理性缺氧期间，HIF的靶标以及表观遗传模式的改变会影响与肿瘤发生有关的多种途径，例如增殖和凋亡等。

参考资料：

1.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/

2. https://scholar.google.com/citations?user=fX-_IToAAAAJ&hl=en&oi=ao

3. Camuzi, Diego, et al. "Regulation Is in the Air: The Relationship between Hypoxia and Epigenetics in Cancer." Cells 8.4 (2019): 300.

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  Lewind 网友的相关建议: 
      

好久没写知乎回答了，呵呵。

昨晚花了四个小时，连夜为科学大院/中国科普博览写了个长篇“浅”度解读。

全文贴在这里，专业人士建议绕行。

原文链接：

~~~~~~~~我是正文的分割线~~~~~~~~

10月7日，2019年诺贝尔生理学或医学奖颁给了来自美国的小威廉·凯林教授（William G. Kaelin, Jr.）、格雷格·西门扎教授（Gregg L. Semenza），以及来自英国的彼得·拉特克利夫爵士（Sir Peter J. Ratcliffe），以表彰这三位科学家在细胞低氧感知与适应研究上所做出的突出贡献。

我们平常会缺氧吗？细胞为什么要有低氧感知的能力？细胞感知到低氧之后又会做出哪些响应动作？这与我们的生活有着怎样的联系？

要回答这些问题，咱们不妨从最近热映的一部电影说起。

比食物和水更重要的 是氧气

今年国庆假期，几部国产大片成为人们去电影院的首选。其中之一便是《攀登者》，讲述了我们中国登山队员克服重重困难，在六十年代和七十年代两次登顶珠穆朗玛峰的感人故事。大自然带给他们的挑战主要来自三方面：狂风、寒冷、低氧。

我也去电影院看了这部电影，对其中低氧的问题感触很深。每当登山队员们到达珠峰上的某个地标，大银幕上就会给出此处的风速、温度，以及氧含量。在珠峰上，氧气含量只有9%左右，不及平原水平(20.8%)的一半。处在这种低氧环境中的感觉，大概就像是平常不跑步的人刚刚跑了几公里之后的感觉差不多——无论你怎么使劲喘气，都觉得自己喘不上气来。此时，你身体里的每一个细胞都在呐喊：“我缺氧！！！”

我们的身体可以十几天不吃饭，也可以几天不喝水，却一分钟也离不开氧气。对于大多数人来讲，这是司空见惯的常识，无须解释。

可究竟为什么氧气如此不可或缺呢？答案在于：我们需要氧气来完成食物的“燃烧”。

当然，你的任何一个细胞里也没有正在燃烧的小火苗。但其实，食物中的能量物质正是通过与氧气完成的氧化反应才得以释放能量的。从化学上来讲，这跟一块木头的燃烧可以说是一码事情，主要的区别在于：可见的燃烧是个剧烈的氧化过程，而细胞里的“燃烧”是个受控的缓慢氧化过程。

无论是能量物质还是水，我们的身体里都有不少储备。唯独氧气，我们是几乎没有“余粮”的——事实上，地球上的所有生物都没有额外单独存储氧气的能力。

为什么会这样？这是个很难回答，更难以求证的问题。但一个可能的解释在于：氧气比水和食物都更容易获得。既然你一张嘴就能得到它，何必要进化出一个氧气罐来呢？

但是，也恰恰是氧气这种张嘴可得的特性，把细胞给惯坏了。它们都习惯了正常生活环境中的供氧水平，一旦遭遇“低氧”的特情，细胞们就要开始抗议了。不过，我们的身体也有各种手段来解决低氧的麻烦。

由氧气催生的兴奋剂

我们最常遭遇的缺氧，显然不是登上高原时才会遇到的那种情况，而是在你剧烈运动之后所面临的问题。对于这种临时性的缺氧，我们的身体也有临时性的解决方案，以求迅速解决问题。

首先就是我们大家都能感受到的心跳加速，通过更快的呼吸和更快的心跳，提高供氧速率。另外，我们血液中的红细胞也会合成一些特殊的小分子物质，它们能够结合到血红蛋白上，提升血红蛋白输送氧气的效率。

不过，临时手段也有临时手段的问题，肯定不能长期采用。所以当你身处高原环境，每一个细胞都长时间缺氧时，你的身体就要另谋他策了。

最先被科学家们观察到的现象是，我们体内的红细胞数量会大大增加，以此提高运送氧气的能力。简单来说，一个车队的卡车多了，运力自然就提高了。其实，增加卡车数量是个很好的策略，像鲸豚类水生哺乳动物，因为不能利用水中的氧气，也只能通过提高血红蛋白和肌红蛋白的数量来加大携氧量。

后来，进一步的研究发现了促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）。当我们长期处在低氧环境中时，肾脏就会合成EPO这种糖蛋白激素，而EPO会刺激骨髓制造更多的红细胞，以此来应对低氧问题。

当EPO被发现之后，它很快就被应用于临床，医治与贫血相关的多种疾病。在上个世纪末，人们又为EPO找到了一个不那么光彩的应用方向——兴奋剂。通过注射EPO，运动员的身体就会合成更多红细胞，提高供氧能力，从而提高肌肉的输出功率。这效果就像是汽车打开涡轮增压一样，单纯通过提供更多的氧气，就能从同样的燃料中榨出更多的能量来。

不幸的是，EPO因为是一种蛋白质，几乎不会直接从尿液中排出，所以很难从尿液中检测到。即便是从血液中检测，起初也很难分辨运动员自己身体合成的EPO与外来的人工生产的EPO。目前的主要检测手段是通过专一性的抗体来分辨两者。

不过，“道高一尺，魔高一丈”。现在又有了实验室级别的前沿生物学手段，在基因级别上直接调控细胞的EPO生产水平，让运动员的细胞能够自行生产出更多的EPO来。显然，面对这种“自产自销”的EPO，兴奋剂检测必须要应对更为艰巨的挑战。

谁操纵了细胞里的低氧应答？

最早进行EPO基因操纵实验的人，恰恰就是此次诺奖的得主之一，西门扎教授。

他的实验室将人的EPO基因转移到了小鼠体内，结果这种转基因小鼠就能生成更多的红细胞了。

这一结果说明了两件事儿：一、EPO能够促成红细胞的增多；二、人跟小鼠的EPO差别不太大，换着也能用（这可不是放在所有蛋白质上都能成立的事情，事实上，两者只有80%左右的一致性，不过这在生物学角度上来看已经算是相当高的近似性了）。

但是，西门扎教授并不满足于此。一个很简单又很直接的问题就是：低氧这种环境变化是怎么转化成EPO合成这个应答动作的呢？这里面其实包含了两个问题：第一、细胞怎么感知“低氧”这件事？第二、细胞怎么提高EPO的合成水平？

很多科学大家都会告诫年轻人：选择课题的时候要认清你这个领域当前的发展水平，选择一个当前的发展水平能够解决的问题来研究。西门扎教授无疑对此有着清醒的认识。他选择的就是去研究第二个问题，也就是细胞调控EPO合成水平的方式。在当时，也就是上世纪八九十年代，我们对于基因的调控已经有了很多的认识，具备了研究这个问题的基础。

前文曾经提到，EPO是一种糖蛋白激素，简单来说就是一种蛋白质。蛋白质都是细胞依据基因的编码来生产的。人类基因组计划告诉我们，人类大概有2万个左右的基因。但是，细胞并不是每时每刻都在按照这2万个基因生产2万种蛋白质。事实上，这些基因中的大部分平常都是不工作的。说得更通俗一点，它们就像是压根不存在一样。或者我们也可以理解为，这些基因就像是被关上了一样。

今天我们已经知道，细胞中有很多种方法可以去关闭一个基因。其中较早被人们所知的是转录调控因子。简单来说，在承载基因的DNA链上，位于基因上游的某个区域决定着这个基因的“开”与“关”，称为调控元件。而有些蛋白质能够结合到调控元件上，控制了基因的开关状态，称为转录调控因子。

西门扎和他的研究组首先找到了EPO基因上游的调控元件，并命名为低氧应答元件（hypoxia response element），因为它在低氧下就会开启EPO基因的表达。有趣的是，如果把这个元件序列移到其他与低氧无关的基因上游，这些基因也会在低氧状态下被开启。

随后，西门扎又找到了与低氧应答元件相配合的那个调控因子蛋白，并命名为低氧诱导因子1（hypoxia-inducible factor 1, HIF-1）。如果说低氧应答元件是与低氧应答有关的那个“开关”，那么HIF-1这个蛋白质就是操纵低氧应答开关的那只手。

左手和右手

准确来说，是那“双”手。

西门扎发现，HIF-1其实是由两个蛋白质组成的，于是分别命名为HIF-1α和HIF-1β。不过，两者之中的HIF-1β其实是一次“再发现”。

科学史上再发现的案例数不胜数，最经典的就是孟德尔在豌豆实验中发现遗传规律的故事。如果不是三十多年后其他科学家也独立做出了同样的结果，并在查阅资料时发现了孟德尔的论文，那么孟德尔的名字可能永远不会广为世人所知了。

当生物学远离了人工授粉和数豌豆的工作，步入基因与蛋白质的分子时代之后，再发现的事情有增无减。生物学家们往往在研究某一个问题时鉴定出了某个基因或蛋白质，却发现它其实已经在别人研究另一个问题时被发现过了。这也导致了一个令很多学习生物学的学生感到困扰的问题：相当一部分基因或蛋白质都有好几个名字。

HIF-1β就是一个让生物学学生头痛的蛋白质，他的“别名”至少还有：ARNT，TANGO，bHLHe2等等。为什么它的名字会这么多呢？原因说起来也简单：因为HIF-1β通过与不同蛋白质搭配，就可以去拨动不同的基因开关，于是它在不同方向的研究工作中被一次次重新“发现”。也就是说，HIF-1β有着多种重要的基因调控功能。

就在两年前，2017年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了生物学家杰弗里·霍尔（Jeffrey C. Hall）、迈克尔·罗斯巴殊（Michael Rosbash），以及迈克尔·杨（Michael W. Young），以表彰他们在生物节律研究上所做的开创性工作。在人体的生物钟当中，有一个重要的蛋白质称为Clock，单从名字上就可以看出它在生物钟系统中的重要性。而这个Clock蛋白需要与一种名为bHLHe5的蛋白质联手，才能发挥调控基因的作用。看看名字就知道，bHLHe5与别名bHLHe2的HIF-1β是非常类似的蛋白质。

事实上，西门扎通过系统性的研究发现，无论是HIF-1β还是HIF-1α，两者都具有多重功能，共同管控着多种基因的开启。这些基因当中除了促进红细胞合成的EPO之外，还包括促进血管生长的VEGF、促进细胞摄入葡萄糖的GLUT1等等。总而言之，低氧状态会通过HIF-1α和HIF-1β这双“手”，开启一系列的基因，让身体从多种角度去应对低氧带来的能量供给困难。

“左手”太多有麻烦

所谓“非常措施”，自然不是常态。对于生活在平原地区的人来说，低氧这种非常状态所引发的身体反应，也可能有着潜在的伤害性。

二十世纪中叶，研究人员发现一类遗传性肿瘤病人有着共同的特征，就是VEGF和EPO等激素水平极高，如同始终受到了低氧刺激一样。在这些激素的作用下，他们大都患有不同部位的血管瘤，或是肾癌。这种病以最初描述此类病症的两位医生名字命名为冯·希佩尔-林道病（Von Hippel-Lindau disease，VHL）。

由于VHL病具有家族遗传性，极有可能是由一个特定的致病基因所引起的。科学家们通过基因的定位和测序，最终确定了与这一疾病相关的基因，并命名为VHL基因。

在VHL病人的体内，VHL基因出现了突变，生产出来的VHL蛋白无法正常工作，于是就导致了VEGF和EPO激素水平的提高。VHL会与HIF-1有关系吗？又会是怎样一种关系呢？

此次诺奖的获得者之一，凯林教授在研究中发现，VHL出了问题，HIF-1α就会长期存在下去。而原本在正常细胞当中，只要氧供给正常，HIF-1α就会不断被细胞自己降解掉。

也就是说，细胞其实一直都在生产HIF-1α这只“左手”，但又不断砍去这只“左手”。而这把砍手的斧子就是VHL。在VHL病人的细胞里，VHL基因出了问题，生产出来的VHL蛋白是残次品，砍不断HIF-1α这只“左手”，于是细胞便始终处于受到低氧刺激的状态。

此次诺奖的另一位得主拉特克利夫教授进一步研究发现，VHL是一个E3泛素连接酶，专门负责给HIF-1α蛋白打上泛素这种标签。细胞里有一套独特的蛋白处理机制，能够将打上一串泛素标签的蛋白质分解掉。这是细胞处理无用蛋白，将原料回收利用的重要方式。当VHL出问题时，HIF-1α无法再获得泛素标签，也就无法再被细胞分解处理掉了。

细胞里的化妆师

故事讲到这儿，三位诺奖得主都出场了，但其实还是没有回答前面提出的两个问题当中的第一个：细胞到底是如何感知“低氧”这件事儿的。

回答这个问题的仍旧是拉特克利夫教授。

给蛋白质打上泛素标签这件事，生物学上称之为“翻译后修饰”。说白了就是给已经生产出来的蛋白质额外化点妆。不过细胞中并不仅仅只有泛素化这一种修饰，还存在磷酸化、甲基化、羟基化、乙酰化等等很多修饰方式，就像是化妆也分不同部位，同一部位也分不同的化妆方法。

拉特克利夫教授最初是想看看HIF-1α的泛素化与其他修饰种类之间有什么关系。他最初盯上了细胞中很常见的磷酸化，结果一无所获。后来有其他实验室的研究发现，HIF-1α首先要在特定位置被羟基化，然后才能被VHL识别，加以泛素化。打个不合适的比方，某人出门要先花个淡妆（羟基化），才能被化妆师（VHL）认出来，然后才能由化妆师化个浓妆（泛素化）。纯粹只是个比方，切勿对号入座……

拉特克利夫教授深入研究之后发现，负责给HIF-1α进行羟基化的化妆师是一种双加氧酶。顾名思义，这件事儿里涉及到添加氧的反应。于是，当细胞内氧含量不足时，这个反应很难进行——再好的化妆师，也是巧妇难为无米之炊啊！

至此，细胞对低氧的感知与响应链条就完整了。当环境长期低氧时，细胞内氧含量也会下降，于是HIF-1α无法发生羟基化，也就不会被VHL加上泛素标签，也就不会被细胞降解掉。此时，完整的HIF-1α与HIF-1β结合，双“手”合璧，开启EPO、VEGF、GLUT1等基因的表达，让身体产生这些蛋白质，进入应对低氧的工作状态。

细胞的低氧与肿瘤的生存

补全低氧感知链条的拉特克利夫教授有着爵士的头衔，也是牛津大学若干研究机构的负责人。同时，他还是一位癌症领域的临床医生。其实他对低氧问题的兴趣，最初就是来自于他对肾癌等癌症的研究。他在早期的研究中发现，肿瘤区域会出现VEGF和GLUT1等蛋白质水平提高的现象，而如果将HIF-1这双开启基因的“手”破坏掉的话，不但这些蛋白的水平会明显下降，就连肿瘤的生长也会大大放缓。

今天的诺奖公布之后，可能很多人都会觉得奇怪，不知道细胞的低氧感知有什么重要性。其实，它不仅仅与你的高原之旅有关系，还与肿瘤的生长和恶性化有着重要的联系。因为肿瘤之中正是一个低氧区。

我们都知道，肿瘤是癌细胞不断增殖的结果，老百姓俗称“大肉瘤子”。实际上这话很形象，因为这一堆细胞在一起就是一块肉。可是真正的肌肉组织里有血管和毛细血管，为每一处的细胞输送氧气和营养，带走二氧化碳和其他代谢废物。而一个“肉瘤子”里面是没有血管的。因此，可以说肿瘤里面的癌细胞活得很“惨”，都处在珠穆朗玛峰那样的极度缺氧状态。

事实上，肿瘤恶性化的一个重要标志就是生血管。一旦血管长出来，就使得这个肿瘤可以“滋润”地活下去了。而这件事情，无疑是与细胞对低氧的感知与响应有关的。

我本人的研究组曾经也做过一些涉及HIF-1的工作，而我的出发点也是癌症研究，具体说是癌症转移——这是恶性肿瘤的另一个重要标志。根据世界卫生组织的统计，死于癌症的病人当中，大部分都是死于转移产生的次发性癌症。也就是说，如果能阻断转移，就能拯救很多癌症患者的生命。而癌症转移的发起者，也正是HIF-1这双“手”，同样是低氧刺激所引发的。

今天的诺贝尔生理学或医学奖颁给了细胞低氧研究这个领域，无疑会对相关研究有着极大的推动作用，让我们未来能够更加透彻地理解恶性肿瘤生血管以及转移的分子机制，为相关药物的研究带来曙光。

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不是潜意识告诉我们的，是世界公认的语言学学术研究成果。粤语属于：汉藏语系 >> 汉语族 >> 粤语。所以，粤语在学术界的级别是：Language 语言。

谁告诉你粤语是方言的？那些想立“普通话”为正统汉语的人。

那么普通话是何出生呢？是满八旗消灭明朝，定都北京后，学习北方汉语不成，形成的半吊子汉语。学术上叫“中介语”。而满语属于：阿尔泰语系 >> 通古斯语族 >> 满语。

那么满族人入关以后学到的北方汉语是何出生呢？是蒙古灭宋后，学习中原汉语不成，形成的“中介语”，当时称作《中原音韵》，已经丧失了汉语四声中的入声。

因此，“普通话”是汉语家族里，庶出子的庶出子。立为太子，实在难以服众啊。而且这个庶出子，还在拜它心目中的祖宗 ------ 公开在满族村采集“普通话标准音”。实在是，亡我汉语之心不死。

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