如何看待钟南山称辉瑞疫苗实验结果远远不够，并称保护率不是唯一指标？ 第1页

更新通知： 此回答有一个大幅度的更新，新增加了大量关于 "mRNA疫苗工作原理" 及其 "免疫机制"的讨论。 Dec 17, 2020。

一句的话的回答就是：辉瑞的mRNA疫苗的保护率应该没有问题， 但是安全性堪忧。

全文是用科普手法写的，应该不难懂。

========================

引子

首先我需要说明， 我并不反对 "mRNA基因工程" 技术，相反， 我认为这种技术非常值得支持与鼓励，不断地尝试新技术本就是人类进步的动力和源泉。

只是，"mRNA基因工程技术"是一种非常激进的技术，以前只被应用在诸如癌症治疗这样的特殊情形当中，基于它的安全性太不可控，还有太多太多的未知，我个人认为这种技术在成熟之前，不太适合用在普通健康人群作为 "疫苗" 来使用，在选择辉瑞以及Moderna的mRNA疫苗之前， 需要慎重考虑其风险性。

如果要我选择新冠疫苗， 我会选择 "传统疫苗"， 比如： "灭活疫苗" 或者 "重组疫苗"。

下面这几段话看不懂不要紧，因为在稍后我会做很详细的解释和图示。

所有资料来自诸如《Nature》等权威公开资料，因为mRNA疫苗背后的机制实在太复杂，而且很多技术背景都语焉不详， 而且资料有限，难免不足，算是给大家提供一个有趣的“观察和思考的视角”，欢迎指正。

• 首先， 以辉瑞和Moderna为代表的"mRNA疫苗"全称应该叫："mRNA-阳离子脂质体纳米颗粒(LNPs) 疫苗"。
  
  这是一种非常激进的技术，其本质上是一种 "人造病毒"，它具备一个病毒的大部分特征。它可以利用大部分种类的细胞都会有的“巨胞饮作用 (macropinocytosis) " 来实现“病毒的入侵”，并在细胞内编码产生病毒的 "RNA复制酶(RDRP)”，“产生RNA双链", “产生更多的病毒mRNA”，“产生蛋白”，就只差没有组装一个病毒外壳并复制自身了。
  
  虽然它不能复制自己，但是它对细胞的入侵，同样也可以引起其他普通病毒可以引起的全部“免疫原反应“，也会给接受注射者带来和受到病毒感染一样的，各种包括局部感染，炎症，的和全身的，或轻或重的副作用以及可能的后遗症。最近报道出的发生在志愿者和这两天在英国mRNA疫苗首批注射者身上的出现的各种副作用很可能不是偶然，而是它本身在人体内非常复杂的免疫机制及其作用使然。
  
  与一般病毒不同的是， 至少在对人体细胞的"感染能力"这点上看， 它还是一种 "人造超级病毒"，因为它还可以感染人体的“免疫细胞”。诸多可以感染人类的病毒中，有此能力的病毒极少，而且个个都是大名鼎鼎，如雷贯耳。有人或许觉得这正是它的优点，比如它可以因此更容易刺激人体产生 "适应性免疫" 中，由Th1介导的"T细胞免疫" ——这也是这种疫苗的一个重要卖点。我个人认为这样做风险和副作用太大，得不偿失。
  
  
• 其次，mRNA疫苗中所含的mRNA在注入人体细胞后， 虽然改变我们DNA的风险很小 ， 但是， 它依然是一个 "广义上的转基因技术"。
  
  另外，"评论区" 有一些知友讨论关于 "mRNA基因工程技术" 是否属于"转基因"或者"广义转基因"的问题，是这样的： 个人认为，如果对 "转基因概念" 的理解还仅仅停留在 "是否对DNA的修改" 这样的层面上，我认为是不够深刻的。 对"转基因的本质" ，以及对我们的影响，我们至少需要从细胞内， 细胞外，乃至生物的演化逻辑等很多个角度来分析，才能看清其"本质"以及它和我们的关系是什么。转基因的概念其实不仅仅在于修改基因代码本身， 更在于转基因的目的以及基因的主要产物： 蛋白质。 对此后文会有深入而且反复的详细讨论。所以，先别急着说我不懂什么是 "转基因"。
  
  这种技术的转基因属性我们其实也可以从Moderna的公司名称中看出。只是他 "Modify" 的是"RNA", 而不是"DNA"罢了。由这种广义的，通过改变RNA为手段的"转基因"技术所获得的来自其他生物的"外源蛋白"的手段，和 "狭义转基因技术" 的通过改变DNA来产生的 "外源蛋白" 的手段虽然略有不同，但是它们的目的和效果都是一样的。 “转基因的目”的不是要改变基因这件事本身，而是要获得所需要的来自其他生物的“外源蛋白质”。相较于DNA ，这些 "外源蛋白质" 对我们身体的安全性才是我们更值得我们关注的。
  
  而且， mRNA疫苗的“载体”——“脂质体纳米粒子（LNPs)"理论上它可以入侵各种不同种类的细胞，并从细胞的囊泡中逃逸，进入细胞质而完成对细胞的入侵。
  
  它还可以通过感染我们的 "免疫细胞"（主要是通过感染“树突状细胞”，即DC细胞），并通过体内的淋巴循环系统，将这种"人造病毒"带往全身。
  
  并且被"胞饮作用"带入DC细胞的 "人造病毒颗粒" 还有相当大的比例会通过我们细胞的“胞吐作用”（exocytosis）而吐出细胞外，从而感染和其临近的其他细胞。
  
  因此，它理论上可以通过携带这种"脂质纳米粒子(LNPs)" 的 "DC免疫细胞"等等，通过受感染的免疫细胞携带这种 "人工病毒" ，经由淋巴循环这样的体内高速公路，并通过免疫细胞在各组织细胞间的游走，理论上可能造成对我们全身的感染。其感染程度和相关反应和副作用，视每个人的免疫系统差异，会有或多或少的不同。这种理论上的，对各种人体细胞感染的可能， 也会将这种“广义转基因技术”所带来的风险向我们的全身扩展。
  
  
• 再次，由于这种“人造超级病毒”可以感染 "人类的免疫细胞"，它甚至是通过感染人体免疫系统的第一关，也就是 "先天免疫系统" 的 "抗原呈递细胞"，比如 "树突状细胞（DC细胞) " ，"巨噬细胞" 等来实现经由淋巴系统向全身传播的。
  
  因为它可以对本来应该杀死病毒的"免疫细胞本身"造成感染，并导致受感染免疫细胞的最终死亡。只要稍微懂一点免疫学原理都可以知道， 这样的"病毒"意味着什么？
  
  mRNA疫苗这种通过对免疫细胞感染而实施的技术，是否会增大在我们某些个体身上出现免疫系统紊乱的概率？ 当免疫系统自身受到全身感染的时候，会使得对免疫系统反应变得异常的紊乱，免疫系统的信号也会变得异常复杂，各种信号交织在一起。虽然这种人造病毒自身不会复制，最终还会衰减耗尽，但是在它耗尽之前，是否会导致接受疫苗的有些"个体"因为免疫系统紊乱而出现各种免疫系统疾病？？英国现在发生的接受注射者发现严重过敏以及是否是因为这个原因？
  
  并且，这种疫苗在产生与新冠病毒相关的免疫反应的期间， 却也同时造成了对自身免疫系统和其他器官细胞的杀伤，这样的杀伤，在此期间是否也会造成对人体对 "其他疾病" 的抵抗力下降，或者引发包括 "自体免疫" 在内的其他问题？疫苗测试过程中出现的所谓的"脸瘫"现象是否是因为免疫系统在产生免疫应答的过程中，杀伤我们的相关细胞，比如神经细胞所致？
  
  上述这些，使得对这种本质上是一种"人造病毒" 的疫苗在人体免疫系统内部的工作机制和安全性的评估，以及各种相关分析会都会变得异常的复杂而且困难，因为这种情况会将大量的不可控变量混在一起，将整体安全性控制向很难控制的方向发展。

而相比之下，“传统疫苗”的免疫机制清晰明了简单，在人体内的安全性要可控太多太多，许多传统疫苗比如传统 "灭活流感疫苗" 的严重副作用通常只在百万分之一以下。

"mRNA基因工程" 这样激进的技术，在治疗 "癌症" 时应该会是一个值得尝试甚至值得鼓励的选择，但是， 作为一个给健康人打的疫苗，在有其他“传统疫苗”作为选择的情况下， 我会慎重考虑是否选择这种疫苗。。

正文：

首先，mRNA疫苗技术是一种 "广义上的转基因" 技术。对此，评论区有一些疑问，所以我们先简单讨论一下什么是 "转基因"?

要讨论"转基因"，我们首先得知道什么是 "基因"? 不过， 我发现百度百科上关于“基因”的定义就是不全面的。 百度百科说："带有遗传信息的DNA片段称为基因"。 那么就有一个问题了: RNA病毒并没有DNA，那么它是否就因此没有基因呢？显然不是。 而维基百科的定义则是：a gene is a sequence of nucleotides in DNA or RNA that encodes the synthesis of a gene product, either RNA or protein.

维基百科才是正解， 基因既可以在DNA上， 也可以在RNA上， 而且， 这段话点出了所谓的 "基因" 的重点，其实不仅仅在于 "基因的遗传代码" 本身， 而更在于它所表达的产物：蛋白质等等。

mRNA疫苗所采用的技术属于 "基因工程"（Genetic engineering）的一种，基因工程 (Genetic engineering) 又被称为“遗传工程”、“转基因”、“基因修饰” ， 国际纯化学和应用化学联合会 (IUPAC）对基因工程的定义是：将新的遗传信息，插入现有细胞，以便修改特定生物体以改变其特征的过程。 (Process of inserting new genetic information into existing cells in order to modify a specific organism for the purpose of changing its characteristics)。

而 "mRNA基因工程" 技术是符合上述定义的，因为“遗传信息" 或者 "基因" 既包括DNA， 也包括RNA。它也是一种广义的转基因技术， 与我们通常见到的直接修改DNA的基因工程技术的不同之处便在于，一个是直接将外来物种的遗传信息插入“图纸母本”也就是DNA里面， 另一个则是通过插入 "图纸的拷贝副本" ——“蓝图 (Blue Print)"，也就是mRNA来进行，不过他们的目的和效果都是一样的， 都是将新的外来物种的遗传信息插入我们的现有细胞，目的都是在我们的现有细胞内产生 “异种蛋白”（外源蛋白），区别就是如果插入的是DNA则会造成基因的永久改变， 而mRNA技术则理论上将所携带的RNA信息带入我们的DNA的风险很小。

注：上述的改变DNA的风险虽然很小，却不是没有风险。有兴趣可以看辉瑞mRNA疫苗的FDA听证会视频， 大概在5:16分-5:20分左右，由Dr. Patrick Moore的提问以及辉瑞自己对问题的回答。 视频链接请自行搜索：WATCH: FDA advisers consider Pfizer COVID-19 vaccine for emergency authorization

或许您会说，狭义的转基因其实是指的是利用基因工程技术来修饰"胚胎"，因为这样做才不容易出现对相关来自其他生物的 "外源蛋白" 的“抗原反应”。有这样的认识说明您对转基因技术的细节，乃至我们免疫系统的发育都十分的了解。不过我想问，那么，如DNA疫苗技术一样的，往成年人的细胞的核里面插一个外来物种的DNA片段，是否就不会导致转基因了呢？ 或许您会说，这应该也算，因为这样很可能会导致外来生物的DNA嵌入我们的DNA, 会导致转基因。 那么， 我又想问：我们不是有免疫系统吗？免疫系统是会杀死这些表达了"外源蛋白"的细胞的呀！ 您或许又会说：哪里有那么简单哟，免疫系统要是永远都这么100%有效，我们就不会生病， 也不会有癌症了。。。。。

关于"转基因"，文章后面还会有更加深入的讨论。而且大家很快就会看到， 我其实并不反对"转基因技术”本身。

作为一种广义的转基因疫苗， mRNA疫苗无法对转基因技术对人体细胞内部可能造成的潜在风险进行“风险隔离”，它缺乏一道对风险的 "防火墙"。另外它在人体免疫系统方面也有诸多很难预期的风险。关于这点，后文会详细讨论。

辉瑞和Moderna的这种mRNA疫苗仅仅经过短短几个月的安全性测试，它的实验结果和数据远远不能够证明其安全性， 特别是这种本质上是作用在“人体细胞内的广义转基因技术”，以及可以感染人体免疫细胞的“人造病毒技术”对人体的长期安全性和风险。

这两天最新的相关消息是: Science警告：公众需要做好新冠疫苗副作用的准备 ，另外最新的相关消息是， 一些国外的知名遗传学家也分别表达了对mRNA疫苗的安全性的担忧，他们也更倾向于选择中国的灭活疫苗这种更安全的"传统疫苗"：人民网：法国知名遗传学家：如果我要接种疫苗，肯定选择中国的 ，（大家看文章的最后一句话，虽然这句话说得很含蓄： “而其它疫苗的制作技术非常新颖，仍需进一步论证。”）

目前大家的目光都集中在它自己宣称的高达95%的有效性上，对此我不怀疑。我不怀疑mRNA疫苗的有效性， 因为设计得当的话， 它理论上就会是有效的。而且它通过刺激Th1介导的“T细胞免疫", 使得它理论上会在所谓的“细胞免疫”环节获得一定的增强。但是我对它的"B细胞免疫"，也就是所谓的 "体液免疫" 的效果存疑。

不过对于一种疫苗，我们不仅仅需要考虑它的有效性， 和有效性相比， 我们更需要担心的是mRNA疫苗的安全性。

转基因技术在疫苗制造过程中的应用并不是什么新鲜事，转基因技术在疫苗生产上早已获得了非常广泛的应用 。只是，转基因技术在疫苗生产上其实又分为两种， 一种是“体外表达”， 另外一种是“体内表达”。 所谓的 "表达“ 指的是基因的表达（gene expression），是指将来自基因的遗传信息，合成"功能性基因产物"的过程。"基因表达" 的产物通常是蛋白质。我们人体以及细胞内主要的生理活动都是由蛋白质来完成的。 转基因的目的不是转基因本身， 而是为了获得所要表达的 ”外源蛋白“。

"体外表达" 的转基因疫苗是相对成熟而且安全的，因为它对转基因技术可能造成的风险做到了"风险隔离"，把转基因技术的风险进行隔离，并将风险限制在诸如 "转基因酵母菌" 这样的所谓的 "工程细胞" 内。

而体内表达的疫苗的安全性还存在太多的疑问，因为它还有太多太多的未知，到目前为止，还没有任何一种在人类体细胞内进行体内表达的核酸疫苗被获得批准使用。而且因为它直接使用人体细胞作为病毒特征蛋白质表达的载体，转基因技术可能造成的所有风险都将直接由我们的人体细胞承担，所以说，这是一种有风险的技术。

所谓的体内表达，准确地说， 是通过基因工程技术实现相关病毒蛋白在人体的细胞内表达。

重要的话再说一遍， 它是在人类的"细胞内"表达"外源蛋白"， 不是在别的生物的细胞内，不是在转基因大豆，不是在转基因玉米，也不是在转基因酵母菌的细胞内， 而是我们自己的细胞内！

上面这些内容看不懂也不要紧， 下面我们会详细讨论。

首先我们得简单说一下什么是疫苗？

我们生产疫苗的目的就是为了获得某种病原体上某个关键的、可以产生有效免疫力的组分，这种所谓的有效组分，一般来说， 是某种蛋白质——比如新冠病毒上的“刺突蛋白”或者 S protein”。 新冠病毒的 "S 蛋白"或者它上面的“肽”， 就是这次所有参与竞争的各种新冠疫苗所希望产生的有效组分。

当含有这些蛋白的疫苗被注入人体以后，这些蛋白通常无法穿透细胞膜而进入细胞内部，只会进入在细胞外部的人体组织内， 而且这些蛋白很快会被人体中四处游走的免疫细胞，比如各种所谓的 "抗原呈递细胞 " (antigen-presenting cell, APC) 捕获并递交免疫系统， 然后人体免疫系统的各种免疫细胞通过一系列复杂的过程， 会产生相应的足够浓度的 "抗体" 和其他的一些 "细胞免疫" 手段，并获得对这种特定蛋白 (抗原）的"免疫记忆”， 然后我们就获得了针对某种特定病原体的某种程度上的免疫力。。

那么，现在问题就变成了如何得获取这种可以使我们获得免疫力的特定的蛋白？

获得特定蛋白的方法有很多， 其中的一种就是“灭活疫苗”。 所谓的灭活疫苗就是通过某种工业手段去大量生产病毒（比如这次的新冠病毒）。 这些病毒上面会带有可以产生有效抗体的组分， 然后我们将所获得的这些病毒杀死， 使它失去感染能力， 并制成疫苗。 不过， 这些灭活疫苗里面包含有病毒的所有成分， 而许多成分其实并不产生有效抗体， 而且这些无效部分还有可能诱发一些不良反应， 所以， 灭活疫苗里面又有所谓的“裂解疫苗"。比如现在的灭活流感疫苗就是把整个流感病毒打碎，保留有效的组分，除掉一些可能引起不良反应的杂质，以降低它的不良反应。 这是传统疫苗的路数， 这种传统的疫苗生产方法经过多年的发展， 在经过严格的III期临床测试的情况下，它是相当安全的。

比如我们现在每年都打的“灭活流感疫苗”就是非常安全的。来自WHO官网的信息表明， 灭活流感疫苗的严重副作用只有百万分之一。

不过随着科技的发展， 我们知道，既然我们的目标只是为了获得某种特定的蛋白， 那么获得某种蛋白的方法其实有很多——比如，我们可以采用转基因技术来获得。

举个例子，针对乙肝病毒， 我们可以通过转基因技术， 可以将乙肝病毒DNA中的可以产生疫苗有效组分蛋白的那个DNA片段，通过转基因技术，嵌入到酵母菌的DNA里面，做成“转基因酵母菌”。

然后，这种转基因酵母菌的这个DNA片段便可以在酵母菌内部通过所谓的“转录”过程来产生包括mRNA 在内的相应各种RNA， 然后， mRNA等等再通过所谓的“翻译”过程，在酵母菌的细胞内合成相应的蛋白质， 从而实现相应蛋白质的表达。

一句话来说就是：转基因DNA -->RNA-->蛋白质。

也就是说， 通过这样的手段， 我们可以获得我们所需要的可以作为疫苗的蛋白质 。 因为这些蛋白质是在我们人体之外获得的， 所以这便是所谓的“体外表达”。

这种体外表达的转基因疫苗也被称为“重组蛋白疫苗”。众多新冠疫苗中，国内中科院微生物研究所的 "新冠重组蛋白疫苗" 以及法国赛诺菲（Sanofi）和英国葛兰素史克（ GSK）联合开发的“新冠重组蛋白疫苗”等等疫苗，所走的便是这个研发路线，而且这种疫苗的产量也很大，年产量据称可以达到10亿支。 (注：重组蛋白疫苗所使用的，用来表达所需蛋白质的工具细胞不一定是酵母菌的细胞， 也可以是其他生物的细胞，比如可以是大肠杆菌、昆虫或者其他动物的细胞，即所谓的“工程细胞”）。 总之，通过这种手段， 我们也可以获得所需要的疫苗， 而且经过多年的应用，在经过严格III级临床试验的前提下， 这种疫苗也是相当安全而且高效的。

以上的各种疫苗技术，也包括体外表达的转基因疫苗技术，都还算是传统疫苗技术。它们和我们下面要讨论的体内表达的疫苗技术最大的不同就是，上面的这些传统疫苗，当它们被注射进入人体后，疫苗里面的病毒特征蛋白，通常并不会进入我们的人体细胞内部，而是会在人体细胞外部被我们的免疫系统捕获，进而生成抗体，产生一定的免疫力。

而下面要说的体内表达的疫苗技术，这些对于人体细胞来说，属于异种蛋白的病毒特征蛋白，则会直接在人体细胞内部产生，进而可能会引发许多潜在的，不可知的后果。。。。

我们连将这些异种蛋白注射进我们人体的细胞外部都需要小心谨慎，战战兢兢，需要严格的III期临床测试来保证它们安全性，更何况现在是要把这些蛋白引入我们的的细胞内部！

要知道，我们的每一个细胞都是一个独立的微观大世界，它们被细胞膜严密地包裹起来并与外部隔离，各种分子和离子以及各种信号分子的进出细胞，都受到了严格的控制，甚至各种分子离子都会有专门的受控的通道和开关以控制其进出，从而保证细胞内部各种复杂的生化过程不受干扰，得以正常进行。

相对于安全高效的“体外的表达”疫苗来说， 现在又有了如mRNA疫苗为代表的“体内表达”的疫苗了。 个人认为，这种技术个人太过激进，目前还有有太多太多的未知。

上面说到，既然我们可以通过转基因技术， 通过转基因酵母获得相应的蛋白， 从而得到相应的疫苗有效组分， 那么就有更加激进的生物技术人员就会开始琢磨一件事：

其实转基因酵母菌内生成蛋白质的这套东西，我们人体的细胞内也有啊， 那么，我们干嘛还需要转基因酵母菌呢，我们直接把的相应的遗传代码输入我们自己的人体细胞， 用我们自己的人体细胞来生产这些蛋白质就好了呀！这多直接，多省事，多便宜！呵呵。

根据这个原理，就有人搞出了一种非常激进的DNA疫苗。DNA疫苗的原理简单说起来很简单， 因为我们人体细胞已经是成熟细胞了， 那么如转基因酵母菌一样，搞直接嵌入DNA的转基因是搞不成的了， 但是，我们可以把一些DNA片段通过某种技术注入我们的人体细胞核里面，然后这些DNA也可以在我们的人类细胞内，通过”转录“过程来产生mRNA, 进而通过”翻译“过程组装出所需要的蛋白质来 （DNA -->RNA-->蛋白质）。那么， 我们的人体细胞本身，就成了疫苗生产工厂了！

mRN疫苗的技术路子和DNA疫苗的路数很类似， 区别就是它不用DNA了， 它直接用通过所谓的纳米脂粒包裹的，可以表达相应蛋白质的mRNA, 将这些mRNA通过很暴力的方式直接送入人体细胞， 然后通过我们人体细胞内的比如核糖体等等的相关分子机器， 通过”翻译“过程， 直接组装出所需要的蛋白质（mRNA-->蛋白质），同样， 我们的人体细胞也就成了疫苗生产工厂了！

这些"天才"的想法看起来很不错， 也很高效， 但是， 请问你们考虑过安全性吗？

DNA疫苗在发明之初就受到了广泛的质疑， 首先大家就担心， 如果这些外来的DNA嵌入到我们自己的DNA里面的话，会造成什么样的后果？

答案是：这个后果没有人知道！因为，这样很可能会造成真正意义上的对人体细胞DNA的“转基因”， 而我们目前的科学技术， 对细胞内复杂的生化过程的了解， 还非常肤浅，这样随机的插入基因，没有人知道究竟会有什么后果！

和DNA疫苗类似的mRNA疫苗其实也是类似， 虽然mRNA疫苗技术理论上不会插入细胞的DNA而修改我们的基因， 但它在我们的细胞内注入了外来物种的遗传信息代码以及包括纳米脂粒载体在内的其他来自我们体外的"外源物质"， 并且在细胞内表达异种的蛋白质，因此也有许多未知的安全性问题。

其实问题的一开始只是， 我只是想给我们的免疫系统提供某种特定的蛋白而已，这些蛋白本来可以通过许多方式获得，比如一些传统方法。 我干嘛非要冒巨大的风险，让我们的细胞自己去生产这些蛋白呢？

mRNA疫苗的支持者会说，RNA疫苗具有成本低、生产效率高的优点，生产周期短，不容易出现微生物污染问题。此外，因为RNA疫苗的生产不需要使用有毒化学品，也可以做到无细胞生产，使RNA疫苗理论上具有相较传统疫苗更高的安全性。反而传统疫苗工艺流程复杂，制备困难， 周期长等等， 总之有许多的问题。。。。

看起来很不错， 只是， mRNA疫苗这种新技术的背后，真的如他们描述的这么简单，这么纯粹吗？

事实其实恰恰相反，"传统疫苗"才是最简单也是最安全的。

作为一个消费者来说， 我会希望拿到一个已经完成的成品， 事关生产环节以及产品质量安全等等最复杂各种的事情，最好是已经经在厂家那里里完成了， 到了我手上， 是一个经过严格测试的，使用最简单， 效果和内部机制最简单清晰明了，安全可靠，没有其他意外的疫苗。而不是一个在厂家那里只经过简单流程处理，剩下的大部分非常非常复杂的工作要在我这里完成，而且风险要由我这里承担的疫苗。

"传统疫苗" 是一件 "疫苗成品", 而 "mRNA疫苗" 其实只是一个 "半成品"。 前面已经解释过了， 疫苗是什么？ 疫苗是某种蛋白。 传统疫苗是蛋白，一种化学性质很稳定的蛋白，它拿过来就可以马上在我们体内起到免疫效果。

而mRNA 疫苗不是，它只是一个被所谓的 "脂质体纳米颗粒"(LNPs) 包裹的一个化学性质很不稳定的核酸而已，它离成为疫苗还差着十万八千里呢，mRNA疫苗要从针剂状态变成真正的疫苗， 还有许多漫长曲折复杂的路要走。

我们再比较两者的在人体内的免疫机制的形成。传统疫苗的免疫机制异常的简单清晰明了，早就被研究了许多年， 已经很透彻了， 可以用一小段话就将它的免疫机制说清楚。

而为了说明mRNA疫苗在人体的种种复杂而且不可捉摸的各种反应， 我们下面却需要得花很长很长的篇幅来叙述， 其中夹杂的种种风险， 大家可以自己判断。

首先，我们从细胞分子生物学的角度来看，

有人会轻描淡写地说，没关系，这些在 "我们的细胞" 内产生的蛋白以及mRNA很快就会被细胞降解，所以 "没有关系"。 说这种话的人， 若不是真不懂， 那就是在蒙我们。

事情哪里有那么简单！

首先，那些表达蛋白的细胞， 有相当大的比率都会被我们的人体系统杀死！若是没有被杀死，则有可能制造更大的麻烦。 我们的人体系统对这些 "外源蛋白" 是如此的厌恶，乃至要通过包括"细胞内"到"细胞外"的多种方法去杀死自己的细胞，来确保自身的安全。

我们打一个比喻，在我们上述的高度复杂的 "细胞微观大世界" 里面， 丢进一些来自外来生物的"异种蛋白"，就好比是往一个正在高速运转着的，庞大的精密齿轮箱中，正在高速旋转着的齿轮之间丢进一把金属扳手，你不知道这把扳手会打碎多少个齿轮， 也不知道打碎了的齿轮又会产生多少碎片，接着又会造成什么样的连锁反应。对于这种损伤，有个专用术语："异物损坏" (FOD，Foreign Object Damage)。齿轮箱对于这种损坏， 几乎无法修复， 为了避免其对整个系统造成更大的破坏， 最好处理办法就是将其报废。而我们的人体系统对这些细胞就是这样处理的。

我们体内无数种不同的细胞，每时每刻都细胞内部不不停地在进行着复杂的生物化学反应， 不停地在产生各种蛋白质和各种信号分子，根据我们人类的基因总数来估计，我们的人体细胞可能可以产生总数高达 500,000 到 2,000,000 种的不同蛋白。

现在我们穷极无聊， 突然让我们的细胞内自己生产出一种从来就没有在我们的细胞内出现过的异常蛋白，而且这种mRNA 疫苗甚至还会通过编码在我们的细胞内产生另外一种叫"RNA复制酶(RDRP)”的蛋白质， 进而复制出更多的病毒的 "外源mRNA"，以提高病毒蛋白的生产效率。

我们谁敢保证， 这些异种蛋白一定不会堆积在我们的某些特定种类的细胞内部？ 我们谁敢保证，这些存在于在我们细胞内的异种蛋白一定不会和我们细胞内的其他的可能高达两百万种蛋白的其中一些结合， 形成新的所谓的 "蛋白质复合体”？蛋白质的一个非常重要的特点就是它可能会和其他种类的蛋白质进行结合， 从而在细胞内实现不同的功能。 我们谁敢保证，这种细胞内的异种蛋白一定不会影响细胞内其他蛋白的组装，功能，代谢，以及降解等正常功能？我们谁又敢保证，这种存在于我们细胞内的异种蛋白一定不会干扰细胞内许许多多其他的的"酶"（也是蛋白质）的功能， 不会干扰我们细胞内正常的"信号传递"，进而在我们的细胞内引发一系列连锁反应，甚至可能干扰人体细胞DNA的复制，修复以及我们细胞内RNA的功能， 进而造成基因突变，引发一系列严重的后果？

上面提到的这种 "外来的核酸" 或者 "外源蛋白" 干扰我们细胞内部工作的现象很常见，它们或者和细胞内现有的蛋白结合，或者干扰细胞内正常的信号传递， 只要稍微翻一下各种文献和资料， 这种情形多如牛毛，比比皆是，它们经常都可以对我们的细胞以及人体造成各种各样的危害。

这些蛋白的确有可能会被降解，但是， 前面已经说过了， 首先，它在降解前很可能会产生无数我们完全无法预测的危害。其次，现在mRNA疫苗技术为了尽快产生大量的病毒特征蛋白，我看过一个数据，有些 "自我扩增型(self-amplifying)的mRNA疫苗 "可以在细胞内产生占细胞内蛋白总数高达20%的蛋白。请问你怎么去降解？ 大部分的健康人，只要想到自己全身的各种细胞里面，会如寄生虫一般，布满了占比可能高达20%的来自病毒的"外源蛋白"，估计都会毛骨悚然的。。。

再次，我们的细胞对这些 "外源蛋白”是如此的厌恶，以至于凡是在细胞内产生了这些"外源蛋白"的细胞，大部分这样的细胞的下场都是死亡！ 它们或在细胞内部启动信号，比如启动一些 "抗癌基因"，开始"凋亡"（自杀），或最终会被我们的免疫系统杀死！（这部分会在随后的免疫系统里面讨论）。 而那些少数逃过死亡的，则有可能造成更大的危害。这些受到mRNA疫苗感染的细胞， 在疫苗设计时就已经知道它们是要死的了，而且这就是疫苗获得"适应性免疫"免疫的手段。

比如我们免疫细胞"巨噬细胞"，它的主要作用是吞噬外来的病原体。这种细胞是我们体内最无敌的存在之一，堪称我们体内的"西楚霸王"。 它只要一检测到自己体内出现了"RNA复制酶(RDRP)”，产生"双链RNA"，它就会在细胞内部启动"凋亡程序"。因为我们的细胞内不可能出现双链RNA，所以它知道自己已经中招了，被病毒入侵了，要开始产生"外源蛋白“了，而这些外源蛋白可能会导致它自己失控，或许，便会开始胡乱杀人了。

于是这位性格刚烈的 "西楚霸王" 很快就会启动自杀程序，然后自杀，只留下虞姬同学一个人在坐江边，悲痛欲绝。。。。。。

只是有些好奇，为啥当年虞姬姑娘宁可面临随之而来的悲惨的下场，也不肯一起殉情呢？不是大家一起说好了不求同年同月同日生，但求同年同月同日死的嘛？。。。。

嗯，看来还是不够爱呀。。。。

哎， 先不管虞姬姑娘了， 我们继续讨论。 我们的细胞和免疫系统为什么这样做，背后其实有一个更加深刻的逻辑，涉及到对 "转基因" 概念真正的理解。

为什么会这样呢？这其实涉及到多方面的知识。我们首先得从生物的演化，以及对外界的适应和竞争说起。

对于生物体来说， 细胞内的基因突变是经常发生的。再次说一下，基因不只是在DNA上，RNA病毒在它们RNA上面的基因突变也是基因突变的。只是呢， 对于如"人类"这样高度复杂的高等生物来说，它是会严格限制自己"体细胞"内产生基因突变的。 因为大部分体细胞的基因突变都是有害的。那么为什么基因突变有害呢？并不是因为基因本身。它的害处在于出现突变的它，在被读取后，所表达出来的错误的蛋白质或者多肽。 这些表达错误的蛋白质，甚至只是折叠错误的蛋白质，会在细胞内部做很多奇奇怪怪的事情，这导致这个细胞的功能就会出现异常。

正因为基因其实只是一份图纸，如果我们只是修改图纸，然后把放进资料室，把它束之高阁，它其实不会有问题。 所以，即便是上述的"DNA疫苗"将病毒的DNA随机嵌入了我们的DNA里面， 它也未必有机会获得表达，它有很大的概率会被束之高阁，并不能对我们造成什么危害。

然后呢， mRNA也是一份图纸， 不过， 这份图纸却是"蓝图"(Blue Print)，和资料室的原始图纸不同，"蓝图"是被用在生产线上的， 是要马上生产出产品的。和不一定表达的DNA不同的是， mRNA是马上就会表达的， 这就是mRNA的功能。因此， 向细胞内插入mRNA其实比插入DNA更直接，mRNA直接就会表达外源蛋白质，某种意义上说，也更危险。

比如， 我们为什么会出现"癌症"， 就是因为基因突变导致所导致的错误表达的蛋白质，会影响我们细胞内部的"信号通道"。 前面已经说了，我们的细胞里面是一个大世界，里面有很多的合作的。而这些合作是依靠各种"信号分子"来传递和推动的，这些信号分子大多是蛋白质或者多肽。若是基因突变导致了它们的表达错误，就会导致细胞内的信号传递出现问题， 在某些情况下， 就可能导致细胞出现异常的，不受控的增生，细胞会就进入一个"永生"的状态，会开始不受限制的分裂。这种"永生"状态是不被我们人体内部允许的，因为它会制造非常多的问题。

当然， 我们体内也有很复杂的系统去防止这类情况发生。 细胞内的， 我们有抗癌基因，正常细胞自己一旦发现这种情况，往往就会触发一系列的程序，比如启动所谓的 "P53抗癌基因" 等， 让我们自己的细胞凋亡（自杀）。细胞外的， 则有免疫系统， 它可以检测到这些"异常蛋白"的表达，它也可以诱导我们的免疫细胞来杀死这些可能已经变成"癌细胞"的不正常细胞。 实际上mRNA基因工程技术用来抗癌时， 也利用的是免疫系统的这个原理，mRNA技术对于有些癌症， 效果很不错。

现在大家明白了吧， 为什么我们的细胞会如此厌恶这些外来病毒的基因和蛋白质在我们细胞内的表达，宁可杀死自己也不允许他们在我们体内的产生和积累了吧。

我们连自己的基因表达出来的错误的蛋白质都无法容忍，更何况来自病毒的 "外来的蛋白质"！

所以我们就会发现， 我们的细胞本身和免疫系统， 会对在我们体内开始表达来自病毒的"外源蛋白"细胞如此厌恶，做出和对付 "癌细胞" 几乎一模一样的反应，宁可自己杀死细胞也不允许这种事情发生。这样做不仅仅是因为要清除或者杀死病毒， 而是为了维护细胞以及我们的整个人体大系统的正常运转所需。

可能还有人会说，这些被mRNA疫苗这种 "人造病毒" 感染的细胞，最终都会被我们免疫系统杀死的呀， 所以，怕什么呢？

我想说的是，谁能保证它们100%都被免疫细胞杀死呢? 若是生物学的事情都可以这样完美地100%的理论符合实践的话，各个生物实验室也不会经常会因为试验结果和理论预期不符合而抓狂了。 事实上，对于生命科学，理论和实际天差地别的例子多如牛毛。生物学往往因为"未知参数"实在太多，往往只能挑选一些重要参数来设计试验，所以，经常是同一个试验，同样的条件，不同的人做都可能重复不了，哪里有那么多的理想的100%啊。

受感染的毕竟是我们自己的人体细胞，它们逃脱免疫机制的可能性还是很大的。有些时候我们的细胞甚至不仅可以逃逸免疫机制，而且可以和入侵它的病毒 "共生"，各种特例，形形色色，错综复杂。而且每个人的免疫系统的能力有高低，年轻人可能强一些，老人可能弱不少。我们的免疫系统要是真的那么100%有效的话，人类也就不会有癌症了，也不会害怕新冠病毒的感染了。

这其实就是一个概率问题，我没有说打了mRNA疫苗就一定会怎样怎样，我们是在讨论风险，风险的本质是概率。在有其他选择的情况下，我会选择概率低的，很简单的选择。

有些人还会说，其实我们体内也经常受到病毒感染的呀， 那么也会发生这样的事情的呀，为什么要大惊小怪，要什么紧？

拜托， 受到病毒感染， 那是没有办法的事情， 所有我们才会有这么强大的免疫系统和细胞内机制，宁可杀死自己的细胞也不让病毒得逞。 而且， 受到病毒感染是会生病的， 是可能会有很多后遗症的。比如许多新冠患者出现的失去味觉或者嗅觉的后遗症很可能就是神经系统受到新冠病毒感染后， 神经细胞被病毒或者我们自己的免疫细胞杀死所致，而神经细胞是伴随我们终生的， 很难被修复。有些病毒甚至可以致癌，而且致癌机制未必是通过插入你的基因去修该你的DNA，它通过炎症等等手段，诱导你的DNA自己出现突变也是可以的。

所以，你看， 我只是要打一个疫苗而已，你却实际上是在我的身体内打一堆 "人造病毒"，要我们的体内的免疫系统出现和对付 "癌细胞”一模一样的反应， 我至于嘛？ 我又不是没得其他的选择， 比如我可以选择 "传统疫苗"，对吧？ 毕竟严格测试过的传统疫苗的副作用很小， "灭活流感疫苗" 的严重副作用只有百万分之一。

mRNA疫苗的手法，实际上是采用一种很特别的， 通过欺骗我们免疫系统的方法得逞的，因为这样的事情在自然界几乎不可能发生。 只是，这种欺骗手法被用来作为癌症治疗的手段，无可厚非，但是， 用在健康人身上，嗯。。。。。非常不妥。

我们得明白一件事情：免疫系统之所以这样做，是基于它亿万年下来的生存经验，中间它只要错一次，它就没有然后了，它已经做对了亿万年了，所以才能生存至今。 对于这样的一个存在，我们也不是不能欺骗它，只是，当我们在欺骗它的时候，我们得仔细先想一想， 这样做，真的是对的吗？我们会不会其实是在欺骗自己呢？

另外，我们的身体什么时候会对 "基因突变" 睁一只眼闭一只眼呢？那是在生殖细胞里面。 因为外界环境一直在变化， 我们若是太保守的话，也会有问题。我们可能会因为不能适应环境的变化而被淘汰。所以， 我们的基因在尽量保守的同时，也需要一些勇敢的挑战者去敢于尝试。 所以有些生殖细胞就会跳出来说："我受够了这些固步自封了， 我想要一些变化，我想挑战新的东西!"。 于是我们的生殖系统就会和蔼地对它说："好样的，孩子， 你真勇敢， 去接受挑战吧！" 于是它们就出去挑战这个世界了， 于是它们就死了，或者即便不死，也活得很不好——因为即便是生殖细胞的变异，大部分也是有害的。 只有极少数的幸运儿，才能刚好适应了外界环境的变化， 获得超越所有人的对环境的适应。

你看， 这多么像我们普通人的人生。。。。。。。。

关于"转基因的本质"理解， 其实还需要从人体科学的许许多多不同的相关学科和角度进行理解，甚至还要包括人体外的生态学。 不过这里不可能展开讨论了， 毕竟这篇文章讨论的是mRNA疫苗技术， 不是转基因。

关于细胞内复杂的信号和"癌症"的一些细节，我在我的专栏《死亡起源》里面有一节做了一个简单的讨论，虽然这个专栏本来讨论的是"永生"这个话题，而且这一章还和其他几章的讨论有上下文关系，不过也基本可以说明问题了。有兴趣的同好可以看一下， 也是科普文章， 很容易理解。链接：

mRNA疫苗还有个很明显的特点，理论上上 几乎各种细胞它都可以入侵。反而新冠病毒能够入侵的细胞的种类不多，它只能入侵某些具体有 "特定受体的特定细胞"。

它的这种 "不挑食' 的特点它会把事情搞得异常复杂，出了问题我们都不知道怎么去查。比如说，这种疫苗在注入人体后， 它会经由免疫细胞中的"抗原呈递细胞"，在抗原呈递细胞成熟的过程中，进入人体淋巴循环，进入淋巴结，顺着人体内的淋巴循环系统，一路传播，走遍全身， 然后无差别地进入各种人体的细胞（它的传播路径会在讨论免疫系统的时候详细讨论），然后， 理论上有可能在各种不同的人体细胞内部产生这种"异种蛋白"。 然后， 它就有可能会干扰各种人体细胞的正常工作。 毕竟每种不同的细胞都会产生它们自己的特定蛋白的， 我们根本就不可能知道这种来自病毒的陌生蛋白会和我们体内哪些种类的细胞，或者细胞内的哪些总数可能高达200万种的蛋白起什么样的反应。 它的短期影响乃至长期影响， 都是未知的，基于人体的高度复杂性，它甚至是不可知的。 到目前为止，我们人类对我们体内的各种人体细胞内部的工作细节的了解， 连皮毛都算不上。

另外辉瑞的这些mRNA疫苗本身也不稳定，所以需要零下70℃的超低温保存，若一些因为不稳定而出现变异的mRNA代码进入我们的细胞内部， 又会在我们细胞内部表达并组装出什么稀奇古怪的蛋白质来，又会出在我们的细胞内造成什么样的稀奇古怪的连锁反应？

我们可以不在乎转基因玉米，转基因大豆，转基因酵母菌细胞内的“异种蛋白“在它们的细胞内的长期安全性，因为它们只是工具，而且它们很快就会死的，它们很快就会被我们收割，或被我们杀死。但是，我们怎能不在乎我们自己的细胞内的安全性呢？

从免疫学的角度来看，

免疫系统其实是一个非常庞大的话题， 我们的人体免疫系统异常的复杂。

关于免疫学，百度百科的定义是： "免疫学是研究生物体对抗原物质免疫应答性及其方法的生物-医学科学"。 这门学科异常的复杂，以至于连生物专业的都会觉得头大。

不过我觉得百度的这个说法也还是哪里有些问题，总觉得不太全面。 我个人觉得， 免疫学本质上是其实是一个 "描述人体内部这个大生态系统" 的"人体内部生态学"。 免疫学不仅仅是描述人体内的各种打打杀杀。 免疫学实际上描述的是生活在人体内的各种 "共生生物" ——包括在人体内一起 "共生" 的"各种人体细胞"，以及各种其他的 "共生/寄生生物" （比如肠道寄生菌和入侵的细菌病毒）等等之间， 或相爱或相杀，或一开始是朋友，是伴侣，一起和和睦睦，甜蜜恩爱，转眼之间却开始互相捅刀子，互相揭短；也包括互相之间的各种背叛，各种阴谋算计；当然其中也不乏如 "西楚霸王" 般的英勇壮烈，壮士断臂；还有如他夫人虞姬同学一般的，哭哭啼啼，然后为了继续生存，各种妥协，各种与狼共舞，各种委屈求全等等等等，不一而足。

我个人认为，我们人体的免疫学就是一个描述它们之间诸如此类的异常复杂的相互关系的学问。它们之间的关系是如此的复杂，难怪大家都觉得头疼。

你看，这又多么像是我们的人生。。。。。。。

说一个题外话，当我编辑修改到这里的时候， 本想做一个保存，结果做了一个误操作，把文章删了， 然后知乎编辑器好死不死的在这一刻做了一个自动保存，然后草稿被清空了！

我眼前一黑，几乎要以头抢地了！ 我大清早爬起来辛辛苦苦地敲了几个小时的文字呀！那一下子真的是万念俱灰，于是开始自责：报应啊！ 刚才还在笑话虞姬同学呢，哪里晓得报应会来得这样的快。。。。。

那一瞬间，我立刻体会到了虞姬姑娘一个人坐在乌江边上，悲痛欲绝，心如死灰的感觉了。。。

所以，做人还是要善良些的。。。。。

我尝试了很多方法试图恢复文件，结果一一失败。最后几乎打算放弃不写之余，突然想起来在知乎上面碰碰运气。还好还好，不经意发现知乎编辑器居然可以恢复历史修改版本！（感谢知乎的贴心设计），这才有继续往下写的动力。。。。

由于 "mRNA疫苗" 及其 "载体" —— "脂质体纳米颗粒（LNPs)" 的技术实在是太新了， 讨论 "mRNA疫苗" 在免疫系统的机制之前，先介绍三篇文献，这是开始讨论的基础。有愿意看的同学可以自行查阅。

第一篇：

这是《Nature Biotechnology》2018年12月的一篇文章《mRNA vaccines — a new era in vaccinology 》，Nature的这篇文章对mRNA疫苗技术做了一个非常详细的解释和综述，算是讨论的一个基本文件。链接如下：

第二篇：

这是麻省理工(MIT)的一个团队在2016年5月的一篇文章《mRNA vaccine delivery using lipid nanoparticles》，详细讨论了如何用 "脂质体纳米颗粒 (lipid nanoparticles)" 作为 "载体" 输送mRNA疫苗的一些细节。因为这次辉瑞和Morderna的mRNA疫苗都是采用这种 "LPNs载体"，所以这是一份很有参考意见的文件。

第三篇：

这也是《Nature Biotechnology》的一篇文章，也是麻省理工(MIT) 的一个团队在2013年6月发的一篇文章《Efficiency of siRNA delivery by lipid nanoparticles is limited by endocytic recycling》，这篇文章讨论了作为载体的“脂质体纳米粒子”的一些特性，并且讨论了它是如何进入细胞的，又是如何会被细胞给吐出来的。

不过《Nature》上面的这个链接要收钱，下面的链接是不要钱的：

第三篇我要重点说一下。因为我在查资料查找一个很关键的具体细节时，发现大部分关于mRNA疫苗的介绍对此都语焉不详。这个细节就是被这个所谓的"纳米脂质体"包裹的mRNA疫苗，或者应该尊称其为"人造病毒"，到底是怎样进入细胞的，又是怎样逃逸出细胞内囊泡的？还有，它是怎样逃出细胞的？

因为这涉及到关于这种疫苗的非常重要的几个方面：

1. 它是如何入侵细胞的？就是说， 它是如何进入细胞的？
   
2. 它可以入侵哪些细胞？只是入侵"抗原呈递细胞"（APC)吗？还是所有的不同种类的细胞都有可能入侵？因为各种文献的图示都是拿着APC细胞说事的。
   
3. 在细胞内它是怎样逃逸出细胞内包裹它的那些囊泡，从而进入细胞质，实现对细胞的入侵的？
   
4. 吞进去的这些颗粒有没有可能再被细胞吐出来？因为这意味着这些 "人造病毒颗粒" 可以被携带它的细胞传播，传染给其他的细胞。

我查了好久，查到了麻省理工的上面这篇文章，这篇文献就解答了这些问题，除了第3个问题之外。第3个问题至今还是科学上的未解之谜。不过这个问题不太重要，我们只要知道它可以逃出细胞里的囊泡就好了。

声明一下，因为这个技术太新了， 资料太少，下面是我的理解和结论，大家如果有不同的意见可以提出来，大家可以一起讨论。因为下面的结论很重要，涉及到这种疫苗的传播路径。不过， 即便有些缺漏也不影响大局，最多是少感染一些细胞罢了，各种麻烦依旧还是会造成的。 谢谢。

这篇文献告诉了我们一些很重要的信息："脂质体纳米粒子载体”入侵细胞是通过所谓的 "巨胞饮" (macropinocytosis) 来实现的。（原文：LNP initial entry through macropinocytosis was confirmed.）。因为绝大部分人体细胞都可能会有 "巨胞饮" 动作，这意味这这种载体没有 "主动靶向性"，就是说，给他条件，它可以入侵几乎所有种类的细胞。

这里是关于"巨胞饮"的链接：

然后呢， 文章里面还提到有相当大比例的被细胞摄入的这些纳米脂粒，还会被 "胞吐"(exocytosis)作用吐出来。这意味着摄入它的那些抗原呈递细胞，比如树突状细胞， 在携带着它顺着淋巴循环去淋巴节进行抗原呈递的时候，会带着它到处跑，然后一边跑一边吐，一边播撒这些 "人造病毒"，造成这些 "人造病毒" 对全身的的传播。。。。。

进入细胞的这些"人造病毒"，是可以从图示的那些细胞内的囊泡里面逃逸出来的，然后进入我们的细胞的细胞质里面。 至于它是怎样从囊泡里面逃出来的，目前还没有人知道。能从这种囊泡里面逃出来的真实病毒也没有几种。然后的大家看最上的箭头，它还能跑出细胞外去（"胞吐"作用）。

好，现在我们已经开始知道这种人造病毒是怎样入侵细胞， 又是怎样逃逸，然后又是怎样通过胞吐来四下里扩散传播的了。

图示的就是“mRNA-阳离子脂质体纳米颗粒疫苗”的样子了， 和病毒长得差不多， 功能也差不多，除了不能复制自己以外，具有病毒的大多数功能。可以被当做是一个"人造病毒”了。它的表面带正电，刚好可以吸附在带负电的细胞膜上，可以增加它入侵细胞的机会。里面就是它要携带的mRNA了。

好吧，基本的概念我们已经知道了，我们继续讨论。（说个题外话，如果介绍 "传统疫苗" 的原理，只需要非常短的几句话就可以了，一分钟就可以解释清楚。 但是， 关于这个mRNA疫苗，我都已经写了好多个小时了，还是没有说清楚，还要继续解释。

它的制造工艺非常的简单，成本也非常低， 但是， 当它进入人体后，实在太复杂了，难怪大家都说它 "有太多太多的未知"）。

然后，这么复杂的东西，千头万绪，我们从哪里说起呢？

先上图，上一个辉瑞-Biontech的mRNA疫苗的工作原理简图。

上面是辉瑞-Biontech 自己发布的，的关于他们的mRNA疫苗的作用原理简图。这张图很漂亮，我很喜欢，非常清晰明了地阐述了一个经典的疫苗的免疫激励作用原理图 。而且他们特意强调了他们的疫苗可以有效激励 "后天免疫系统" 的两个方面："体液免疫"（B细胞免疫）和"细胞免疫"（T细胞免疫）。

图示的数字所代表的顺序是： 1. mRNA疫苗随着“载体"（LNPs）入侵细胞后，2. 释放出"病毒mRNA", 3. mRNA在被感染细胞内合成新冠病毒的"S 蛋白"，4. 抗原呈递细胞 （APCs) 将抗原蛋白碎片呈递给 "CD4辅助T细胞”，然后 "辅助T细胞" 分别激活两个通道："体液免疫"（B细胞免疫）和"细胞免疫"（T细胞免疫），分别产生"专门针对新冠病毒" 的"特异性的B细胞" 和特异性的 "CD8杀手T细胞”，特异性的B细胞会产生"对抗新冠病毒的抗体"， "特异性杀手T细胞"会特异性地专门只负责杀死"被新冠病毒感染的细胞”。

其中1，2，3就是mRNA作为一个"人造病毒" 在人体细胞内完成的一个"真实病毒"也会做的事情。真的是让我们的细胞在还没有见过新冠病毒之前就经历一次"实战的检验"啊。

辉瑞的mRNA疫苗的"T细胞免疫"的有效性应该问题不大，而且应该很不错。 不过"B细胞免疫"从原理上来说，可能会有些问题， 后面我们会讨论分析。

然后我们根据这个图把它和"传统疫苗" ("灭活疫苗"和"重组疫苗"）做对比。

"传统疫苗"不会入侵细胞，"传统疫苗" 是从图示的 "步骤4" 开始的，"传统疫苗" 打入人体的直接就是 "S 蛋白" (或者S蛋白的肽），然后直接在"细胞外"被"抗原呈递细胞" (APCs) 捡起来吃了，然后APCs细胞会顺着淋巴循环跑到淋巴结里面，把消化过的新冠病毒蛋白碎片在"淋巴结"里面呈送送给路过的 "CD4辅助T细胞”，去激励它，随后的事情就是一样的了。

所以传统疫苗在人体内的免疫激励过程很简单， 就上面这一句话就可以说清楚了。

重要的话再说一遍，"传统疫苗" 在我们体内的原理和过程就是上面的短短的一小段话！

而mRNA疫苗因为要从入侵和感染我们的细胞开始，我们已经知道了， 我们的细胞里面是一个很大的世界，所以我们要用很长，很长，很长的文字来讨论。

既然是注射疫苗，那么， 我们就先从注射第一针后发生了什么开始说起吧。第二针的反应会有些不一样，晚些再讨论。

图为注射疫苗后的情形，中间那些透明的小颗粒就是mRNA疫苗（"人造病毒"）了 。图示的那些大细胞都是体内的免疫细胞， 比如巨噬细胞(macrophage)，树突状细胞 (DC)，朗格汉斯细胞 (langerhans cell)，它们都是所谓的"抗原呈递细胞" (APCs) 。其中 "树突状细胞"(DC 细胞) 的抗原呈递能力最强，这种mRNA疫苗也主要靠DC细胞来完成”抗原呈递过程“。

这个图主要是为了解释"免疫激励"的过程，所以主要图示的是那些"人造病毒"的扩散途径。图中说明，它们会被那些"抗原呈递细胞"裹挟着，进入我们的淋巴循环系统，到达图右下角所示的淋巴结(Lymph node)，然后在那里培训我们的 "T细胞" 和 "B细胞"，刺激我们的 "特异性免疫系统”对特定的抗原 (比如病毒）产生特异性的杀伤。这是注射疫苗的目的。 "特异性免疫系统" 也叫 "后天免疫系统"， 是和我们免疫系统的另外一个免疫系统："先天免疫系统" 相区分的一个概念。

不过呢， 这个图似乎漏掉了一下什么。 因为它主要讨论免疫反应，所有目光都集中在免疫细胞上了，所以没有太管被注射的这个部位的那些体细胞和局部的战场。

我们现在首先要讨论在"接受注射的这个部位"会发生些什么？

首先，因为这种"人造病毒"对细胞的感染率并不高，受制于递送效率，它们中只有极少数，大约只有0.01% 能成功进入细胞质并表达蛋白，所以，为了保证足够数量的"人造病毒"入侵细胞，它需要 "大剂量给药"。但是呢，作为载体的"脂质体纳米颗粒"本身是有一定毒性的。 如果剂量太大的话，它进入血液以后，会通过载脂蛋白，进入肝脏，然后会造成肝毒性（这里还只是说载体材料LNPs的 "材料毒性"，还没计算"载体"携带的"人造病毒"本身的生物毒性，因为这些人造病毒也会入侵肝细胞，引发抗原反应，最后造成我们的免疫系统对肝细胞的杀伤，免疫系统最后会杀死这些被"人造病毒感染"的肝细胞）。

所以，为了减少毒性，它需要这种人造病毒进入细胞以后，不仅仅是利用它携带的mRNA来产生"病毒特征蛋白"，而且它还会携带所谓的 "RNA复制酶(RDRP)"的编码，然后在我们的细胞内部也产生RNA复制酶 （也是一种蛋白），这种然后通过“RNA复制酶”产生更多的mRNA, 然后再利用这些新增的mRNA来产生足够的S 蛋白来。这样就可以减少一些用药量，减少肝毒性。这种方式就是所谓的 "自我扩增型" (self-amplifying) 。我看了一个资料， 说FDA以后只会批这种"自我扩增型"类型的mRNA疫苗了。

不过， "RNA复制酶(RDRP)" 本身以及它制造的"双链RNA"又会带来新的问题。。。。

那么我们讨论注射部位会发生什么？ 首先， 虽然是自我扩增型的，它照样需要大剂量给药。 这时候呢， 在被注射部位，就会出现大量的人造病毒颗粒。 那么根据时间线就会出现两件事。

首先，前面已经说过了，这些人造病毒理论上是可以"感染各种不同种类的细胞的"（根据上面的MIT的第三篇文献的资料）， 所以，除了免疫细胞以外，被注射区的不少细胞也都会受到入侵和感染。

其次，因为这些"人造病毒颗粒"是外来物，上述图中的各种抗原呈递细胞就会过来吃它们，把他们摄入体内。问题是，这些被吃掉的"人造病毒颗"粒居然可以在这些“抗原呈递细胞”体内逃脱，进而也感染它们！

能做到上面这点的病毒和病原体很少，这里面包括"伊波拉"，"鼠疫杆菌"，"结核杆菌"等等一些大名鼎鼎的病原体。因为吞噬病毒和细菌本就是这些我们体内最强悍的"先天免疫细胞"的日常工作， 要是那么容易反过来被自己吃掉的病毒或者细菌给感染了， 那它们还混不混了？我们还活不活了？

大家看， 这就有两条线了， 分析起来就开始有些复杂，甚至开始有些混乱了 。因为一般的疫苗不会存在居然可以感染并入侵作为最重要的 "先天免疫细胞"——"抗原呈递细胞"这回事儿！

如果把这里当作一个战场的话，我们就得开始分析时间线了。

然后呢， 这些“抗原呈递细胞”吃掉了一些人造病毒以后呢， 就会做一件事情， 开始成熟，然后带着这些病毒粒子循着淋巴循环系统去我们的淋巴结，上面的辉瑞的原理图已经说了，会把这些病毒信息带给我们的“适应性免疫系统”的T细胞和B细胞，开启我们的“适应性免疫”。 这一路上它们本来是应该不会吐病毒颗粒的，因为被它们吃掉的病毒会被包裹在一个“吞噬囊”里面，然后被它们体内的溶酶体消化掉，所以被它们吃掉的病毒一般不会漏出来（废话，漏出来还得了）。 可是这种人造病毒却可以从吞噬囊逃逸（具体机制不明），跑到这些抗原呈递细胞的细胞质里面。 一方面它们开始感染这些“抗原呈递细胞”本身， 另一方面， 理论上说，根据麻省理工(MIT)的那份文献，还会有相当大比例的人造病毒颗粒会随着“胞吐作用”而逃出这些抗原呈递细胞，然后进入淋巴循环，然后会被其他细胞摄取。同时，被注射进入人体的这些小的纳米颗粒(人造病毒)本身也会进入淋巴循环里面，循着淋巴循环扩散。

然后呢。。。。然后我一边分析一边叹气：你设计一个疫苗，把事情搞得这么复杂干什么？你这样做会增加多少的变数？

理论上说，做这样的分析，我们是应该假设，可以吞噬并杀死病毒的“先天免疫细胞”自己本身是不会受到感染的，更不用说还会传播病毒，这样就少了好多"变量"和变数，就好分析许多。

现在你把一个受到类似“伊波拉”病毒感染，可以直接攻击并感染我们"先天免疫系统"中，战斗力最强的"吞噬细胞" 的这样一种 "超级病毒" 的复杂案例给我们分析，这不是在刁难人嘛？

你干嘛不让我们计算诸如三个太阳绕在一起转，求它们各自运行轨迹的"三体"问题呢？我们都知道，“三体问题”只是因为多了一个变量（多了一个太阳），就因此变得异常的混沌，以至于在数学上几乎是无解的，至少发明了微积分的牛顿也解不出来，而写这篇文章我都快累死了。。。。。

而且还要考虑到不同人的免疫细胞和免疫系统反应的差别，就更复杂了。

我们随着时间的推移，回到这个战场。随着时间的推移，这些分别进入我们体细胞和免疫细胞的病毒都要开始发作了。 先说体细胞这一个乱摊子。

当这些人造病毒成功入侵体细胞之后，它们会开始在体细胞内部产生新冠病毒的S 蛋白，同时也产生RNA复制酶，RNA复制酶可以开始复制RNA，产生双链RNA。 不过， 当我们细胞内检测到自己内部有双链RNA产生时，我们的细胞就开始启动一个警报机制。因为双链RNA不存在于我们细胞内，说明细胞肯定是被入侵了。我们前文已经讨论过了， 我们的细胞是非常厌恶这些"外源蛋白"在我们细胞内部产生的。 所以它首先会向外发警告。 有些种类的细胞甚至会马上启动凋亡，开始自杀，比如巨噬细胞。

我们先不管死的，先管活的。这些由细胞发出的警报叫 "I型干扰素"，这是一种信号分子。 然后， 周围的细胞收到警报后，也会紧张起来， 同时加强自己的警戒（不过估计没有多大用，这种"人造病毒"的入侵就不是常规入侵方式）。然后这些细胞也释放出更多的"干扰素”。 然后， 这些信号分子就会向外扩散，然后， 周围的到处巡视的抗原呈递细胞，比如巨噬细胞，就会跑过来，干什么呢？ 把这些细胞一起连锅端，全都杀死。你看，刚才还是和和睦睦一家亲呢， 转眼间就翻脸不认人了。

注意，眼下有一个特殊情形，是巨噬细胞可能自己也中招了！你看，这有多乱。

总之，这种一起株连九族，连坐杀死的方式， 就是所谓的"先天免疫"。所以我们可以观察到mRNA疫苗临床测试报告中，普遍的注射部位不良反应（84.1%），因为这种疫苗在原理上就会在注射部位导致细胞被这种"人造病毒"感染而出现炎症。公开的mRNA疫苗副作用报告中，辉瑞的数据好好一些，Moderan的副作用要大不少，据说Moderan虽然保存的温度更高，但是其的"载体"的副作用却大不少。

然后呢， 因为这些包括"巨噬细胞"在内的"吞噬细胞"自己也可能被感染了，然后， 然后就复杂了。 作为"西楚霸王"的"巨噬细胞"它们应该会很自觉，发现自己体内有"双链RNA"的出现后，它们自己就自杀了。

其他的细胞就不一定了， 比如"树突状细胞"（DC细胞）。树突状细胞很特别，它们占白细胞的比例并不大，它们一方面是杀死入侵细胞的一个主力之一，更是功能最强，重要的"抗原呈递细胞"，把来自于病原体的信号及时传递给我们的"后天免疫系统"，也就是"适应性免疫系统"，激励我们的"适应性免疫"。

不过，这个"免疫战场上的英雄"的另一面却是， 当"树突状细胞"（DC细胞）被病毒入侵感染后，它却有可能"妥协"，甚至"叛变"。

下面有两篇文献是专门讨论DC细胞的这种潜在的"叛徒"性质的。有不少疾病甚至是通过DC细胞来传播的。 比丙型肝炎病毒（HCV)，艾滋病毒（HIV)，T细胞淋巴病毒（HTLV，它的感染可以导致人得一种白血病）等等。

1. 《Dendritic cells in viral pathogenesis: protective or defective?》（病毒性发病机制中的树突状细胞：是保护还是有缺陷？）

2. 《树突状细胞与丙型肝炎病毒感染研究》

现在有一种假说就是"树突状细胞"和"病毒"已经演化出一种"共生关系"，以确保"病毒的传播"和"树突状细胞的生存"。你看，我们的免疫系统多么的复杂，我们的免疫细胞中，还真的是有人会如虞姬同学一般的，为了继续生存，各种妥协，各种与狼共舞，各种委屈求全的。

而这次的mRNA疫苗实际上是利用了"树突状细胞 (DC细胞）"的这个特点来进行"抗原呈递"的。DC细胞是mRNA 疫苗的"主要抗原呈递细胞"。但是呢，你不知道携带了这些"人造病毒"的DC细胞在淋巴结里面进行"抗原呈递"的时候同时又会干什么？DC细胞自己被感染后，它是有先例会把携带的病毒传染给其他的细胞的，比如T细胞或者肝细胞，分别导致不同的疾病。

好复杂。你设计一个疫苗，搞得这么复杂干什么？治疗癌症这样做没有问题，甚至值得鼓励，只是对健康人也玩这样的 "奇技淫巧"，合适吗？

我都不想再分析了，越分析越复杂，里面的各种可能的由各种不同的细胞分泌的各种信号分子也是乱七八糟，一塌糊涂。知乎大牛云集，大家也可以自行分析。

反正第一针下去，大概会是这样的：一方面呢， 在注射部位，人造病毒的入侵，首先会引起先天免疫系统的各种吞噬细胞进行 "先天免疫反应"，无差别杀死被病毒感染的细胞以及被感染细胞周边的细胞，引发炎症。这些炎症副作用的程度，根据各人体质和免疫系统反应不同而不同。而且，有些被杀死的细胞是可以恢复的， 而有些则不能被恢复，比如有些神经细胞被免疫系统杀死了就没有了，就是说， 有可能会有不可逆的损伤。

与此同时，这些"吞噬细胞"本身也受到了感染，当他们在体内开始表达病毒蛋白的时候，也会把这些病毒蛋白呈递到自己细胞表面供特异性杀手T细胞识别，来通过杀手T细胞来杀死他们自己。所以，它们或通过凋亡自杀，或因为发现对方受到了感染，开始自相残杀，或被随之产生的"后天免疫系统“的特异性杀手T细胞杀死。 当然， 只是理论情形，或许还有一些各种不同类型的细胞侥幸逃脱被杀死的命运，这些存活的细胞内部产生的那些被我们人体大系统所厌恶的"外源蛋白"究竟对它们有什么长远的影响，还未可知。

然后， 注射以后，这些人造病毒颗粒本身就会进入血液循环，通过载脂蛋白进入肝脏，对肝脏造成一定的毒性（载体本身的毒性和人造病毒的生物毒性）。同时，也是最主要的是，人造病毒颗粒可以被抗原呈递细胞， 主要是DC细胞主动携带进入淋巴系统，当然， 人造病毒颗粒自身也是可以进入淋巴循环的。然后，DC细胞携带的这些人造病毒颗粒会开始感染DC细胞，在DC细胞自己体内制造出病毒蛋白来（通常情况下DC细胞是不会受感染的， 它平时对病毒的抗原呈递是用另外一个通道的所谓的“外源性抗原”和“抗原肽-MHC-Ⅱ类分子复合物" 来呈递的。这次的因为蛋白是在DC细胞自己里面表达出来的， 所以它呈递的是所谓的“内源性抗原", 即"抗原肽-MHC-I类分子复合物" ）。

这里面又好乱，它一方面在激励T细胞产生”杀手T细胞“， 一方面它又因为自己也被感染了， 会表达出内源性的抗原， 所以理论上它会被它自己培训出来的 "杀手T细胞" 识别然后杀死。不过前面也说过了，DC细胞是会叛变的， 那么他究竟会不会被杀手T细胞杀死， 或者究竟有多少不会被杀死， 我也不知道。

插一个题外话，讨论到这里，我因此却想到了一个它之所以会"叛变"的逻辑：因为作为免疫细胞的"DC细胞"是功能最强，最重要的抗原呈递细胞， 那么， 如果它自己被某种病毒感染了， 然后它自己也因此大量被杀手T细胞杀死，那么， 谁来呈递"其他的疾病"所产生的抗原呢？ 我们面临的可不是只有眼前"这一种病原体"的威胁的呀。所以，或许是为了我们的免疫系统继续维持功能， 它不得不委曲求全，一方面继续携带病毒（顺便传播病毒），同时还要继续做好本质工作， 继续提供对各种各样的其他疾病的抗原呈递工作，毕竟眼下的病毒只是其中一个威胁，我们还面临着许许多多其他的病原体的威胁的。

由此看来，原来DC细胞或许可能会是一个忍辱负重，顾全大局，带病坚持工作的好人呀。它的形象瞬间在我的眼里高大起来了。也由此可以看出， 我们的免疫系统是多么的复杂，我们的免疫系统一直都在做着取舍，做着平衡， 以此应对异常错综复杂的险恶环境。

我们继续讨论。我们讨论到了那里了？好乱。 对，继续说。话说那些不管是自己进入淋巴系统的， 还是被"DC细胞"等"抗原呈递细胞"携带进入淋巴系统的人造病毒，再加上抗原呈递细胞会通过"胞吐作用”将它们携带的人造病毒吐出来，所以，这些人造病毒理论上说会随着淋巴循环扩散全身。当然，数量会比注射部位少很多，首先它们主要会入侵淋巴系统，比如脾脏等等，所以，在动物的大剂量试验中，可以观察到脾脏严重受损。

随之的是其他的部位，也会随着人造病毒的扩散，在全身各处造成和注射部位一样的炎症反应，当然会比注射部位轻。然后，后面的是事情就视不同人的免疫反应而定了，不同的人， 免疫反应会有很大的差别。比如看报道有些人会在注射部位发现如鹅蛋那么大的肿包等等， 有些人会有全身性的反应。（动物试验中，mRNA疫苗的大剂量注射会导致免疫细胞衰竭，肝脏严重受损，脾脏严重受损，细胞因子风暴，自体免疫等等）

关于它的可能的全身性反应， 因为数据不全，关键是每个人的免疫系统差别可能很大，有些人的免疫细胞吞噬能力强，有些人很弱（免疫细胞的吞噬能力强未必是好事，因为这种人造病毒可以感染免疫细胞本身，免疫细胞吞得越多死得越快，随之的副作用也可能越大），而且它这样随着淋巴循环扩散的途径太过复杂而且随机，我无法准确分析了。只能说，它可能在有些人身上，会出现可逆或者不可逆的副作用，得视每个人的免疫系统的具体情况以及各人的运气了。

最近报道出的发生在志愿者和这两天在英国mRNA疫苗首批注射者身上的出现的各种副作用很可能不是偶然，而是它本身在人体内非常复杂的免疫机制及其作用使然。

以上，是第一针的简单分析情况。

第二针时情况又有了不同。有报道说许多人都反应第二针时的副作用很强烈。我们看看打第二针时发生了什么。

第二针下去的时候， 也会出现和第一针一样的反应， 反正第一针的情况都会发生。但是， 第二针时，因为我们在打第一针以后， 体内已经产生了 "T细胞免疫" 和 "B细胞免疫"了。这时候就会出现一个很有趣的事情：

T细胞免疫应该没有问题。

T细胞免疫的原理就是被"人造病毒"感染的细胞会把病毒的“特征蛋白"(S 蛋白）的碎片呈递到自己的细胞表面， 然后， 第一针下去以后被激活产生的专门针对这种"特征蛋白"的一种专门为识别这种蛋白质，而量身定做的"杀手T细胞"，就可以识别这种蛋白，认出被感染的细胞， 然后这些杀手T细胞会把这些受到"人造病毒"感染的细胞杀死。

但是， B细胞免疫我却觉得会有问题。

B细胞免疫是通过产生“抗体”来实现的。 什么是抗体是呢？ 抗体是一种可以附着在病毒的那些特征蛋白上的， 可以让这些特征蛋白功能失效的一种蛋白质。这些病毒的征蛋白比如S 蛋白在病毒入侵细胞时起到了"开门钥匙" 关键作用。如果让他们失效的话，病毒就不容易入侵我们的细胞了。

如果说"T细胞免疫"是在细胞被病毒感染后才起作用，而"B细胞免疫"产生的"抗体"的作用主要是体现在"御敌于门外"，起到阻挡病毒对细胞的入侵的作用的。 所以，抗体的作用也很重要。

某种情况下，B细胞免疫比T细胞免疫更重要。 因为"T细胞免疫"是在发现我们的细胞被病毒入侵后，杀死我们自己被感染的细胞，算是"杀敌一千，自损八百"。

这样的对自己的细胞的杀死，是有代价，甚至是有后遗症的， 比如有些神经细胞通常是不能恢复的，杀死就没了。

然后呢， 针对一种抗原（在这里指的是病毒），我们的B细胞可以产生许许多多"不同的抗体”， 有些抗体的效果好， 有些抗体则附着力差一些，或者附着的不是正确的地方，所以，在抗病毒过程中，抗体的实际效果，对我们的B细胞的反馈也很重要， 这会让我们的B细胞选择出最优的抗体。

但是呢， 虽然mRNA疫苗这种"人造病毒"在我们的免疫系统眼里，它其实就和病毒一模一样，但是， 这种"人造病毒"却有一个奇葩而且逆天的特征：它的表面没有特征蛋白！

要知道，这可是所有病毒"梦寐以求"的特征啊！要是所有的病毒都有这个能力，早就是世界末日了。大部分的病毒，最多最多，也就是不停地改变自己的特征蛋白的基因，然后改变特征蛋白， 让你免疫系统的抗体对新型的病毒特征蛋白效力减低。这种"人造病毒"倒好，它就是一个"脂质体"，上面光溜溜的，压根就没有特征蛋白！而且"脂质体"甚至连"抗原"都不是，最多是一个"半抗原"，更别说拿抗体去包裹它了！这种人造病毒对细胞的入侵就不靠这个。

这样奇葩的超级病毒，可能导致对B细胞免疫出现什么样的反馈呢？

我们做一个有趣的假设。

自然界中有些RNA病毒因为单链的RNA很不稳定， 经常会产生“突变"。也正因为如此， 它的突变可以导致它的特征蛋白出现变异，使得我们已经生成的抗体不容易附着在新的特征蛋白上面， 导致抗体的效能下降。这种病毒因为容易突变， 往往使得我们的免疫系统疲于应对。

因为辉瑞的mRNA疫苗很不稳定，需要保存在零下70摄氏度下才能维持稳定，当然， 具体从参数我 也不知道。我有一个合理的怀疑：这些很不稳定的疫苗，大剂量注射到人体内部后， 随着温度的升高和时间的推移， 它会不会也产生改变， 也就是产生“突变”？而且这种突变或许还不影响它继续表达蛋白。 那么，它就可能会出现和上面所述的那种容易突变的病毒一样，产生和真正的新冠病毒不一样的特征蛋白来。（再次强调， 这只是一个合理的猜测，有待验证）

还有， 新冠病毒虽然是单链RNA病毒，但是相对其他的一些容易变异的RNA病毒，新冠病毒是属于那种不太容易变异的， 因为它有一些自我修复机制，可以减少RNA复制时出现的错误，也就是说， 它有自己的"防止RNA突变"的机制。

但是， mRNA疫苗却是"人工编码"的， 这种 "人工编码的人造病毒"，特别是人工编码的 "自我扩增型 (self-amplifying) 的mRNA疫苗" ，它在通过人工编码的 "RNA复制酶(RDRP)" 来复制mRNA的时候， 是否可以如真正的新冠病毒一样，可以有效地修复mRNA复制时出现的各种错误，从而防止mRNA出现 "突变"？这点是存疑的。

毕竟最好的工具和代码，其实是新冠病毒本身，而"灭活疫苗"用的是新冠病毒本身来做这件事。

然后呢，如果mRNA因为上述各种原因而出现 "突变"， 而且理论上B细胞免疫是受T细胞介导的，T细胞会把"突变后的病毒特征蛋白"反馈给B细胞免疫，然后， B细胞就可能会产生可以适应“变异后”的特征蛋白的“抗体”来，而且它可能会认为原来的抗体无效， 而逐步淘汰原来的抗体。而这种新的抗体虽然浓度 "看起来也很高"，但是它和 "实际的" 新冠病毒的特征蛋白的结合能力以及对病毒的中和能力，就值得堪忧了。

mRNA技术原本一开始是用来抗癌的， 在癌症患者体内， 癌细胞是已经存在了的，而且是有害的， 所以， 由"T细胞免疫"产生的这些 "杀手T细胞" 对癌细胞的杀死，自然是越多越好，所以侧重强调 "T细胞免疫" 对相关有害细胞的杀死，本是mRNA技术的优势。

只是作为疫苗时，还过分侧重这点的话，在面临真实的新冠病毒入侵时，却是有代价和副作用的，因为被病毒感染的本是我们的健康细胞，我们自然会希望"B细胞免疫"越强越好，尽量在病毒没有入侵细胞之前就将病毒中和或者杀死，尽量避免"杀敌一千，自损八百"的 "惨胜" 结果。

而mRNA技术本身如果这样不稳定的话，对"T细胞免疫"的影响或许有限，对"B细胞免疫"却可能会有很大的影响。 因为B细胞免疫对"病毒特征蛋白"的识别要求要高很多。 B细胞免疫产生的"抗体"，不但要认出病毒的特征蛋白， 而且要能够附着上去，这还不够，还要附着在对的地方，得附着到有效的位置，而且，还要附着得足够牢固，不要轻易地掉下来。 如果mRNA疫苗技术本身不稳定，容易"突变"，导致mRNA疫苗在我们细胞内产生的 "病毒特征蛋白" 本身就和 "真实的新冠病毒的特征蛋白" 不太一样，那么， 被这样的可能 "不一样的病毒特征蛋白”诱导产生的"抗体"的有效性就可想而知了。这样的抗体浓度再高，其真实有效性也是可能会有问题的。

还有， 如果mRNA疫苗会出现如上所述的突变，而且出现的突变太过频繁而且混乱，它可能会在我们的细胞内表达出各种乱七八糟的蛋白来，然后，B细胞免疫可能会随之产生各种乱七八糟的抗体来，这些乱七八糟抗体，有可能会刚好和某种我们身体的自身的"正常蛋白质"匹配，对它产生了抗体，这就很麻烦了。 这或许可以解释为什么会在一些mRNA疫苗的试验者身上，以及动物试验上观察到了所谓的“自体免疫”问题。（再次强调， 这依旧只是一个合理的假设，有待验证）

你看， 这种不稳定的mRNA会导致多少潜在的可能。

而"传统灭活疫苗"是蛋白质，蛋白质很稳定，也很好保存，而且这些蛋白质是由新冠病毒自己产生的 "原装的新冠病毒蛋白”， 不是经由人工编码产生的，不会出现这样复杂的情形。

另外"灭活疫苗"里面包含了不止是新冠病毒的"S蛋白"的信息，还包含了新冠病毒所有其他蛋白的信息，这些信息也是会产生相应抗体的，所以“灭活疫苗" 的 "B细胞免疫" ，理论上会更丰富很多。

第二针应该还会有不少的问题，因为第二针时体内已经有了包括"细胞免疫"（T细胞免疫）和"体液免疫"（B细胞免疫）在内的特异性免疫了， 当然也有 "先天免疫" 的各种免疫细胞的参与，然后各种免疫细胞和受感染的各种细胞之间在打， 受感染的免疫细胞，包括 "先天免疫细胞" 和 "后天免疫细胞" 自己之间又会杀成一团，然后各种细胞都会产生 "信号分子"，各种信号，各种"细胞因子"满天飞，然后还会经由淋巴循环和血液循环，在全身各处，各个组织器官，或轻或重地上演这种混乱。。。。。。

我的头已经开始大了，本想讨论的， 后来发现太乱，简直就是一个"三体问题"，所以不讨论了。知乎上人才济济，大家自行讨论吧。。。。。。。

。。。。。。。。。。。。。此处略过一堆的讨论，我得继续查资料。。。。。。。。。

另外， 这几天（截止到2020,12月28日）， 国内的"传统灭活疫苗"在各个国家，经过相应国家的第三方独立审核的的III期临床试验报告也陆续出来了，效果很不错，而且几乎没有听到什么副作用的消息。而mRNA疫苗，几乎是一天一个大新闻，不是这个医生打了疫苗后严重过敏进了ICU，就是一个护士注射后在镜头前当场晕倒，这还是第一针呢。我记得第一针是小剂量的，等第二针再看吧。。。。

而且，这还可能只是疫苗"载体"本身所致的过敏而已，mRNA及其产生的蛋白本身在细胞内潜在的生物毒性和长期影响还不知道会面临什么样的风险，仔细看过我的这篇文章就会知道里面有多少风险了。。。。

另外，mRNA技术里面，其实还有更安全的法子，比如可以在体外通过一些手段，直接把mRNA注入我们的 "DC细胞"，然后再将这些 "DC细胞" 输回我们体内，这样便会安全不少，因为只会有一部分DC细胞受到感染。这样做至少可以避开"脂质体载体"可能导致的过敏，以及在我们人体内通过载体传播而引发的全身的感染。只是限于成本和其他的一些风险，疫苗不可能这样做，只好利用纳米脂质体做 "载体" 然后让我们全身感染，同时承担相应的风险。。。。。

你看，都是钱作怪。

以上，就是我对新冠mRNA疫苗对我们人体免疫系统反应的一个简单的分析。由于资料有限，这种疫苗和免疫系统的机制又异常的复杂，我只是试图根据手上的材料进行对其分析，欢迎大家的指正。

和mRNA疫苗有些类似的也是细胞内表达的 "腺病毒载体" 的疫苗虽然会相对安全一些， 但是， 这次的牛津腺病毒载体的新冠疫苗也报告了严重的副作用，甚至被一度停止试验。（后来恢复试验，他们后来的解释是："可能不是"疫苗的原因）。

另外， 同为"细胞内表达”的"腺相关病毒载体"技术也有问题。《NatureBiotechnology》在2020年11月16日刚刚出炉的一篇文章《A long-term study of AAV gene therapy in dogs with hemophilia A identifies clonal expansions of transduced liver cells》指出这种原本被认为非常安全的载体有问题。"腺相关病毒载体 (AAV) " 技术也可以用来做疫苗的，除了牛津腺载体疫苗外， 还有几个在开发的新冠疫苗也都用的是类似的技术。文章链接：

Nature 的文章一向晦涩， 所以， 大家看另外一篇就好了，这篇容易懂许多，这篇文章对Nature的这篇文章进行了解读。 链接：

此前腺相关病毒载体通常被认为是RG1（最安全级别）的基因治疗载体，被认为完全不具有潜在致病性， 被认为它携带的外来DNA片段只会老老实实，安静地呆在接受治疗者的细胞核内， 被认为它是不会整合进宿主细胞的DNA从而改变我们的DNA的。

该篇文章的摘要简单说起来就是一句话： 研究者在接受过所谓 "腺相关病毒载体基因疗法"（adeno-associated viral (AAV) vectors gene therapy）治疗血友病的狗的DNA内， 发现狗的DNA被这些 “腺相关病毒载体" 所携带的外来DNA片段给改变了（AAV vector had found its way into the dogs' DNA）——这是实实在在的“转基因”了。

而且， 他们还发现腺相关病毒载体所携带的外来遗传物质整合进入狗的细胞的DNA以后， 导致了狗的某些部位细胞的增殖，而这种增殖可能会导致恶性肿瘤。（They also found that this integration led to proliferation of cells in parts of the dog's bodies that could potentially become malignancies.） 大家有兴趣可以看一下上面的原文，原文里面还有一些其他的细节。

总之，这次的发现，虽然并不一定意味着"腺相关病毒载体技术"就一定不可取，毕竟风险与机会总是并存的，比如替腺相关病毒载体的基因疗法对狗的血友病的治疗的确是有效的。

不过呢， 这篇文章也揭示了这种进入细胞内部的基因疗法在有效性背后的潜在的长期遗传毒性（long-term potential genotoxicity）。也替我们为这些“细胞内表达”的技术敲响了一个警钟。

综上所述，关于mRNA疫苗是一种"广义转基因"技术以及它可能引发的"细胞内风险"的问题，我在文章中一直强调的观点便是：对于采用转基因技术或者广义转基因技术的疫苗，得要有一道 "防火墙"。如果我们需要采用转基因技术来制作疫苗，那么最好是在诸如"转基因酵母菌"这样的“工程细胞”内实施，用这些工程细胞来做一道"防火墙"——比如同样采用转基因技术的“重组蛋白疫苗”便使用了这样的防火墙。这样，所有由转基因，或者广义的转基因所引发的所有的不确定因素， 都会被限制在这些工具细胞内。 而不是在我们还没有搞清具体细节，还有太多太多未知时候，就贸然直接在我们自己的人体细胞内实施，特别是作为疫苗在健康人身上实施。。。。

关于mRNA 疫苗在"免疫系统"中的复杂反应过程，我试着做了一个简单的分析，鉴于mRNA疫苗的机制过于复杂，我的结论和分析未必准确，但是同时也揭示了mRNA疫苗在进入人体后的异常复杂的免疫反应。鉴于免疫系统高度复杂性，以及mRNA疫苗本身就采用了许多激进的免疫手法，我个人觉得，这样积极的手法若是用在癌症患者身上，无可厚非，甚至值得鼓励，只是要作为疫苗而用在健康人身上，我认为还有太多太多的未知，需要非常慎重。

有些人可能还会问，既然可以在酵母菌的细胞内应用转基因技术来获得特定蛋白， 为什么就不可以用我们的人体细胞来获得呢？

答案其实很简单， 因为那是酵母菌， 不是我们。 酵母菌是一次性的工具， 我们从酵母菌的细胞内获得蛋白后它们就被我们杀死了， 我们不关心酵母菌的安全性， 我们只想要从酵母菌身上获得特定蛋白，酵母菌只是生产工具。 而我们的细胞却不是一次性的， 我们的许多细胞， 比如神经细胞， 是会伴随我们终生的， 我只是想要给我的免疫系统提供某种特定蛋白而已，这种蛋白有许多方法可以获得。

我们明明有安全的一次性工具可以选择， 没有必要为了省一点钱（mRNA 疫苗的生产成本很低），拿我自己细胞的健康乃至我自己的下半生来冒险。

所以， mRNA技术一直以来， 大多是在癌症患者身上使用， 大部分的关于它的的研究也是基于癌症治疗的。 对于朝不保夕的癌症患者来说，他们已经管不了那么多了， 连化疗这样的严重毒副作用都可以暂时不去管，所有的可以救命的方法都值得试一试。mRNA技术对于许多癌症患者来说， 的确可能是延长生命的希望。

只是， mRNA疫苗是给健康人用的， 但凡有选择（比如可以选择传统疫苗）， 我不建议大家冒这个风险。至少， 晚些再冒这个风险。让别人， 特别是大量的人做了白老鼠之后， 在实在没有选择的情况下， 再考虑是否注射。

现在辉瑞和Moderna的mRNA疫苗的审批已经交到FDA手上了， FDA其实也没有什么好审核的， 因为试验时间太短，我们只知道它的有效性，它的确有效，但是他们并没有获得足够的数据和证据来验证它的安全性， 特别是长期的安全性。

因为这种mRNA 疫苗的试验的时间和数据都还不够，所以截至今天（2012年12月16日），FDA的所谓的"批准"也只是把它批准为为一种"研究中的疫苗”（investigational vaccine）来批准，要求辉瑞他们每个月汇报疫苗的情况。 (FDA: It is an investigational vaccine not licensed for any indication)

"研究中的疫苗”（investigational vaccine）是啥意思呢， 意思是， 打疫苗的都是"白老鼠"吗？ 大家自己品。 下面是FDA关于辉瑞mRNA疫苗的批文链接，大家可以自己看：

说白了， 在没有足够长期安全证据和数据的情形下的批准， 就是在赌博， 而且是准备拿上亿人的健康来赌。当然， 也有许多人呼吁要慎重，包括制药巨头，默克制药（Merck）的CEO Ken Frazier 也呼吁不要仓促批准。Merck 研发了包括伊波拉病毒疫苗在内的多种疫苗。

当然， 我还是真心希望它这次可以赌赢。也希望如上次SARS疫情期间，类似因为大剂量应用肾上腺皮质激素（糖皮质激素），最后许多人因为激素的副作用造成大面积股骨头坏死的后遗症这样的情形不会再次出现 。。。。

( 注：糖皮质激素是一种很小的信号分子，它一方面可以抑制SARS病人体内免疫系统的过激反应，避免我们被我们自己体内的因为病毒入侵而出现过激反应的免疫系统杀死。而另一方面，过量的糖皮质激素进入成骨细胞和骨细胞内后，可能会诱发成骨细胞和骨细胞的凋亡，杀死我们的骨细胞，进而造成股骨头坏死。而关于糖皮质激素可能会诱发成骨细胞以及骨细胞的凋亡，却是在研究者后来经过研究才知道的——科学就是这样，一直都有太多的未知。而且， 和SARS期间选择糖皮质激素不同的是， SARS刚一爆发期间，限于技术限制以及对SARS病毒了解， 为了挽救生命，包括钟院士在内的科学家都没有太多的选择，而眼下的疫苗，我们却是有选择的。）

还有， 即便这次侥幸赌赢了， 下次若是有其他的疫苗也想采用这种技术， 下次再赌， 却未必可以赌赢，因为我们目前的科技水平，对我们的人体细胞内部的复杂性，乃至整个人体大系统的复杂性的了解，依旧可以说是十分的浅薄。

搞出mRNA疫苗的人，他们只知道如何把表达病毒特征蛋白的代码输入人体细胞， 至于这些在我们人体细胞内部产生的这种陌生的异种蛋白对我们人体内的许许多多不同类型的细胞内部，对于我们的免疫系统，乃至对整个人体的大系统有什么长期后果， 他们同样所知甚少，而且基于人体的超级复杂性，在可见的未来，都会是如此。 。。。。。

=============================

最后， 给我的“知乎专栏”做一个小介绍，其实我在知乎上并不经常回答问题， 我呆在知乎的主要的目的是维护我的一个专栏：《死亡起源》。 靠着知乎的同好的兴趣与推荐，这个小众的专栏在知乎上陆续收获了1700多个关注， 900多个收藏，此前在别的小众网站也有超过50万的点击，2400多点赞。专栏里面讨论一个很有趣的话题：

“我们是否可以获得永生？”；“我们为什么会死亡？”；“我们的寿命可以极大地延长吗”？；“死亡和衰老的本质又是什么”？”；以及“生命的本质是什么？”等等。

这个系列很长， 有19篇文章，大约10万字。全系列将循着生命演化的轨迹，一步一步地揭开生命的死亡与衰老之谜 。这个系列还没有写完，以后会继续更新。。。。

这是一篇用科普手法表述的文章，文章很好理解，内容也很有趣。您现在需要做的，只是冲一杯咖啡，然后闲下心来，慢慢的看完这篇文章。当您看完这篇文章之后，或许您就会发现，您眼里的衰老与死亡，乃至整个世界，从此开始变得不一样了……

下面是专栏连接入口，谢谢：