如何看待6月15日美国FDA正式撤销紧急使用氯喹及羟氯喹治疗新冠的授权？ 第1页

闹剧终于落下帷幕，但这绝对不是特朗普一个人的闹剧，而是整个医学界乃至整个社会都应该深刻反思的一个经典案例。

这个经典案例告诉我们，什么是失之毫厘、谬以千里。

下图是美国FDA在6月15日的信件，FDA首席科学家Denise Hinton在信件中说：“氯喹和羟氯喹的建议剂量方案不太可能产生抗病毒效果，并且氯喹和羟基氯喹严重心脏不良事件和其他潜在的严重副作用已经超过了已知和潜在益处”，因此美国FDA决定终止对氯喹和羟氯喹的紧急使用授权。

当然，这并不是说，氯喹和羟氯喹不能抗病毒，而是在患者可耐受剂量范围内氯喹和羟氯喹不能产生抗病毒作用。事实上，在之前的研究中已基本从底层逻辑的角度给氯喹和羟氯喹判了死刑。

给氯喹和羟氯喹判死刑的这个研究的底层逻辑是：患者服用氯喹和羟氯喹后肺细胞外液能够达到的游离药物浓度远低于抑制病毒生长所需的EC50浓度。该研究由美国FDA定量药理学审评室主任王亚宁博士领衔^[1]，其结果发布在《Clinical infectious diseases》上，根据王亚宁等人的研究结果：患者服用氯喹和羟氯喹后肺细胞外液游离药物浓度远低于抑制病毒生长所需的EC50浓度，相关研究结果如下图所示：

王亚宁博士的研究结果分析了为什么氯喹和羟氯喹曾经被错误的寄予厚望。分析认为，这是由于早期的研究者误将细胞外的游离浓度和细胞内的药物浓度混淆所致。在氯喹/羟氯喹的早期研究中发现，氯喹/羟氯喹在组织细胞的浓度要远远高于血浆浓度，其中在组织细胞的浓度是血浆浓度的200-700倍^[2]，进一步研究发现这主要是由于氯喹/羟氯喹能够在细胞核内体、高尔基体、溶酶体等酸性细胞期中富集所致^[2]，这让早期的研究者误认为氯喹和羟氯喹在肺组织细胞中必然会产生明显的蓄积。例如，Yao等^[3]通过氯喹和羟氯喹体外抗病毒活性的头对头研究，发现羟氯喹具备体外抗SARS-CoV-2活性，且其EC50仅为0.72 μM，并且具有预防病毒感染的作用，并在Certara公司建立的氯喹生理药代动力学（PBPK）模型基础上，建立氯喹和羟氯喹的PBPK模型，定量预测药物在其靶器官（肺脏）的组织浓度，并以肺组织游离浓度与体外抗病毒EC50的比例因子（RLTEC）作为药效指标，发现RLTEC高达21-169。

但是，尽管细胞外氯喹/羟氯喹的EC50非常低，但由于氯喹和羟氯喹在细胞中具有富集效应，实际上细胞内的氯喹/羟氯喹浓度远远高于细胞外的浓度，因此氯喹和羟氯喹真正的EC50实际上是非常高的。因此这个时候不能拿细胞内的氯喹/羟氯喹浓度对应细胞外浓度得到的EC50来计算RLTEC，而应该用细胞外的游离药物浓度来对应细胞外浓度得到的EC50来计算RLTEC，而细胞外的游离药物浓度跟血浆中游离药物浓度比较接近，为了说明这个问题，王亚宁等给出了如下示意图：

从图中可以看到，由于氯喹和羟氯喹在细胞中具有富集效应，在细胞内的浓度远远高细胞外的浓度，这个时候由细胞外浓度得到的EC50值大大高估了氯喹和羟氯喹的药效，被高估的倍数恰恰是氯喹/羟氯喹在组织细胞的浓度高于血浆浓度的倍数。早期的研究者错误的将细胞外的游离浓度和细胞内的药物浓度混淆，错误的估计了EC50值，这就注定了后续的临床研究不可能成功。

参考

1. ^ Jianghong Fan, et al.Connecting Hydroxychloroquine in Vitro Antiviral Activity to in Vivo Concentration for Prediction of Antiviral Effect: A Critical Step in Treating COVID-19 Patients.Clin Infect Dis .2020 May 21.
2. ^ ^{a b} MacIntyre AC, etal.Kinetics of chloroquine uptake into isolated rat hepatocytes. J Pharm Sci 1993, 82(6):592-600.
3. ^ Yao X, et al.In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis.