科学家是如何确定一个基因所代表的功能的？ 第1页

首先你得有一个基因。很多时候不是研究一个基因，而是研究一个现象，然后发现是由某个基因介导的。这类研究是这样，先有一个模式生物，比如小鼠，果蝇，斑马鱼，线虫。然后关注一个我们感兴趣的表型，比如说眼睛的发育。然后对所研究的模式生物进行遗传诱变，比如用X-ray照射果蝇，然后看后代里有没有眼睛不正常的，有的话就挑出来。然后各种遗传学操作，做gene mapping去找到底哪个基因坏了导致的眼睛不正常。最后找到了，然后将其克隆出来，比对小鼠和人类的基因组有没有同源的基因，找到同源的基因。然后可能会在小鼠里敲除这个基因，然后看小鼠是不是也眼睛发育有问题。最后可以到人群里去找眼睛有遗传病的人，测序看他的基因组里的这个基因是不是也突变了。这样就可以确定这个基因的功能。所以一般是先有表型再去找基因，也就是所谓的正向遗传学。当然你也可以用反向遗传学，挨个敲掉基因看有没有你要的表型。因为科学家一般只关注自己感兴趣的基因，所以不会出现你说的那种情况，就是不会追着一个基因非要知道它的功能，而是有目的地找他所关心的基因。

另一方面，当然也可以直接在人里做研究，这就是所谓的人类遗传学。还是用眼睛做例子，你可以反过来直接在人群里找那种有家族式眼睛缺陷的人，建立家谱，然后测序他们的基因组。现在常有的是连锁分析或者基因组关联分析，也就是GWAS，目的就是看看到底哪个或者哪些突变与感兴趣的表型有联系，比如这里就是到底是哪个突变导致的眼睛缺陷。然后在小鼠里或者果蝇里定向敲除这些基因，看看他们是不是眼睛也有问题。所以你会发现，基因的功能是通过没有它发生了什么这个逻辑来反推他原来的功能的，而不是你想象的那样像追犯人那样看它到底做了什么。这也是遗传学的真谛所在。

说得远一点，其实功能这个概念很模糊，如果再细究你可能会问，那到底为什么没有这个基因，眼睛就不正常了呢？回答这个问题有多个途径。首先不管是模式生物遗传筛选还是人类家族系谱的研究，一般都不是发现一个单独的基因，可能是一堆基因，这一堆基因都造成眼睛缺陷。这时你需要确定这些基因的作用顺序，也就是基因A控制基因B，B再控制C呢，还是B控制A，A再控制C呢，还是他们分属不同的通路分别控制眼睛的发育而且缺一不可呢？这即是遗传学中的epistasis analysis，中文可能叫基因互作分析，或者上下游分析？总之你要先明确这堆基因的相互作用。然后你可以用生物信息学的方法将这些基因所编码的蛋白序列去比对已知功能的蛋白序列，然后你大概会得到一些信息，比如某个蛋白有个什么domain可能是酪氨酸激酶，某个蛋白可能是膜蛋白，某个蛋白可能是转录因子。这样这个pathway的模样就大概清晰了。然后生物化学也可以登场了，你可以体外表达这些蛋白，然后验证它们之间的相互作用，重组体内的生化过程，确定转录因子的靶点了，到底启动哪些基因表达，这些基因又有什么用。然后像施一公这样的人知道你的研究，就可能来找你合作，然后他就会去解析这些在眼睛发育过程中重要的蛋白的结构。然后，这些蛋白的样子就会被扒光放在你面前，你就知道它长什么样，在生化过程中都干了什么，怎么干的。

最后说一句，这个眼睛的发育还真是神奇，果蝇到小鼠到人类都是一个同源的基因控制的，所以比对类比是医学研究的灵魂啊，不要动不动就在人体里，你以为日本713细菌部队那些拿人做实验的机会那么容易获得吗？要不美国怎么连石井四郎都放了也必须要获得那些资料呢？